熊焰 曲琳琳 李東 王穎 李挺

肺癌的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)均居惡性腫瘤首位。2012年，中國(guó)肺癌新發(fā)病例70.48萬(wàn)例，發(fā)病率為52.06/10萬(wàn)，占全部新發(fā)惡性腫瘤的19.65%；死亡病例56.94萬(wàn)例，死亡率為42.05/10萬(wàn)，占全部惡性腫瘤死亡人數(shù)的26.04%，其中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占全部肺癌病例的75%-85%[1]。

磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositide 3-kinase,PI3K）通路是細(xì)胞內(nèi)最重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路之一，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、運(yùn)動(dòng)等多項(xiàng)重要功能，其異常活化見于多種腫瘤[2]，在NSCLC的異?；罨矢哌_(dá)50%-70%[3]，成為肺癌研究和治療的熱點(diǎn)[4]。PI3K蛋白作為PI3K通路的樞紐，其基因和蛋白水平的變化直接影響通路的功能狀態(tài)，與肺癌的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后以及多種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTKs）抑制劑和PI3K抑制劑的療效密切相關(guān)[2]。因此，針對(duì)PI3K廣泛而深入的研究對(duì)評(píng)估肺癌患者預(yù)后、預(yù)測(cè)靶向治療反應(yīng)、研究耐藥機(jī)制均具有重要意義。

PI3K分為Class I、Class II和Class III三類，Class I又進(jìn)一步分為Class IA和Class IB兩亞類。其中與腫瘤關(guān)系最密切的是Class IA。Class IA為異源二聚體，由一個(gè)催化亞基和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成，催化亞基共有p110α、p110β和p110δ三種，調(diào)節(jié)亞基共有p85α、p85β、p55γ三種。催化亞基是PI3K的效應(yīng)器，其表達(dá)水平與PI3K的功能狀態(tài)密切相關(guān)。生理情況下，p110δ只在白細(xì)胞中表達(dá)，與淋巴造血系統(tǒng)腫瘤相關(guān)，p110α和p110β則在各種組織中廣泛表達(dá)，與多種實(shí)體腫瘤相關(guān)[5]。迄今為止，有關(guān)肺癌中p110α表達(dá)的研究非常有限，p110β表達(dá)的研究才剛剛起步。本課題組在檢測(cè)170例NSCLC組織p110β及PI3K通路其它蛋白表達(dá)的基礎(chǔ)上，研究p110β高表達(dá)與臨床病理特點(diǎn)的關(guān)系，在肺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用，分析可能的機(jī)制和對(duì)信號(hào)通路的影響，進(jìn)而為預(yù)測(cè)NSCLC的預(yù)后，為靶向治療篩選患者，評(píng)估耐藥性提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 臨床及病理資料 收集2015年1月-2015年12月北京大學(xué)第一醫(yī)院經(jīng)手術(shù)切除病理證實(shí)為腺癌和鱗狀細(xì)胞癌的病例，共170例，程序符合北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（倫理審查批件號(hào)：2016[1111]）?；颊吒鶕?jù)年齡分為四組：≤44歲、45歲-59歲、60歲-74歲、75歲-89歲、90歲以上。吸煙狀況分為兩類：終身吸煙少于100支者為不吸煙；其他為吸煙[6]。腫瘤分期遵照美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer,AJCC）腫瘤分期手冊(cè)（第八版）的標(biāo)準(zhǔn)[7]。病理學(xué)分級(jí)：鱗狀細(xì)胞癌，腫瘤組織內(nèi)可見大量角化珠及明顯的細(xì)胞間橋?yàn)?級(jí)；腫瘤缺乏角化珠，僅見少許隱約可辨的細(xì)胞間橋?yàn)?級(jí)；介于1級(jí)和3級(jí)之間為2級(jí)。腺癌，貼壁型為1級(jí)，腺泡型/乳頭型為2級(jí)，實(shí)體型/微乳頭型為3級(jí)[8]。

1.2 標(biāo)本處理 標(biāo)本處理嚴(yán)格遵照2014年美國(guó)病理醫(yī)師協(xié)會(huì)（College of American Pathologists, CAP）肺癌標(biāo)本規(guī)范化處理程序：手術(shù)標(biāo)本離體后即送病理科，由胸肺亞?？撇±磲t(yī)生行大體檢查；測(cè)量腫瘤體積，將10%中性緩沖福馬林固定液沿大氣道注入后，將整個(gè)標(biāo)本浸泡于10倍以上體積的固定液；固定時(shí)間6 h-48 h內(nèi)。固定后標(biāo)本規(guī)范取材，石蠟包埋，4 μm切片。

1.3 免疫組織化學(xué)染色試劑與方法 采用抗體包括p110β（ab151549, 1:200, Abcam）、EGFR（UMAB95,1:200, ORIGENE）、EGFR（L858R）（43B2, 1:200, Cell Signaling）、EGFR（E746-A750）（D6B6, 1:200, Cell Signaling）、HER2（4B5，工作液，Ventana）、MET（D1C2, 1:200, Cell Signaling）、ROS1（D4D6, 1:200, Cell Signaling）、ALK（D5F3, 1:200, Cell Signaling）、p-Akt（Ser473）（D9E, 1:100, Cell Signaling）、Ki67（MIB1, 1:150,Dako）、PTEN（6H2.1, 1:100, Dako）?？乖迯?fù)應(yīng)用pH 9.0的乙二胺四乙酸緩沖液，溫度98oC，時(shí)間為20 min，由EnVisionTMFLEX+Rabbit Linker（Dako公司）放大信號(hào)，采用EnVisionTMFLEX/HRPD Detection System（Dako公司）檢測(cè)信號(hào)，由Autostainerlink 48全自動(dòng)免疫組化機(jī)（Dako公司）完成。

1.4 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果判定 特異陽(yáng)性信號(hào)的亞細(xì)胞定位：Ki67為細(xì)胞核；ROS1、ALK和PTEN為細(xì)胞漿；HER2、MET、EGFR、EGFR（L858R）和EGFR（E746-A750）為細(xì)胞膜、細(xì)胞漿、細(xì)胞膜/漿；p110β和p-Akt（Ser473）為細(xì)胞核、細(xì)胞漿、細(xì)胞核/漿。

p110β、HER2、EGFR采用如下標(biāo)準(zhǔn)：中-強(qiáng)著色腫瘤細(xì)胞比率＞10%為高表達(dá)，中-強(qiáng)著色腫瘤細(xì)胞比率≤10%為低表達(dá)（圖1）。MET采用如下標(biāo)準(zhǔn)：中-強(qiáng)著色腫瘤細(xì)胞比率≥50%為高表達(dá)，中-強(qiáng)著色腫瘤細(xì)胞比率＜50%為低表達(dá)[9]。p-Akt（Ser473）采用如下標(biāo)準(zhǔn)：任何強(qiáng)度著色的腫瘤細(xì)胞比率＞10%為陽(yáng)性，腫瘤細(xì)胞不著色或著色細(xì)胞比率≤10%為陰性。EGFR（L858R）和EGFR（E746-A750）采用如下標(biāo)準(zhǔn)：中-強(qiáng)著色腫瘤細(xì)胞比率＞10%為陽(yáng)性，中-強(qiáng)著色腫瘤細(xì)胞比率≤10%為陰性；EGFR（L858R）和/或EGFR（E746-A750）陽(yáng)性總稱為突變EGFR陽(yáng)性，EGFR（L858R）和EGFR（E746-A750）均陰性總稱為突變EGFR陰性[10]。ALK采用如下標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤細(xì)胞漿中存在強(qiáng)顆粒狀染色（任何陽(yáng)性細(xì)胞百分比）為陽(yáng)性，腫瘤細(xì)胞漿中無(wú)強(qiáng)顆粒狀染色為陰性[11]。ROS1采用國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for Study of Lung Cancer, IASLC）推薦標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤細(xì)胞彌漫均勻著色無(wú)論強(qiáng)度如何均為陽(yáng)性，腫瘤細(xì)胞均不著色或著色細(xì)胞斑片狀分布無(wú)論強(qiáng)度如何均為陰性。PTEN采用如下標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤細(xì)胞無(wú)著色（周圍正常組織著色）為表達(dá)缺失，任何比率的腫瘤細(xì)胞任何強(qiáng)度著色為有表達(dá)[12]。Ki67的計(jì)數(shù)方法：于陽(yáng)性信號(hào)最密集區(qū)，計(jì)數(shù)2,000個(gè)腫瘤細(xì)胞，以核陽(yáng)性細(xì)胞所占百分?jǐn)?shù)為Ki67指數(shù)[13]。Ki67計(jì)數(shù)分組標(biāo)準(zhǔn)：≤10%；＞10%且≤30%；＞30%且≤50%；＞50%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。分析p110β在各臨床病理分組間表達(dá)的差異以及與PI3K通路其他蛋白表達(dá)的相關(guān)性均采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征 170例NSCLC，男性108例（63.5%），女性62例（36.5%）；中位年齡63.00歲；吸煙者93例（54.7%），不吸煙者77例（45.3%）；腺癌95例（55.9%），鱗狀細(xì)胞癌75例（44.1%）（表1）；早期（I期和II期）患者為主，共147例（86.5%）；病理學(xué)分級(jí)以低級(jí)別為主，共131例（77.0%）；Ki67中位計(jì)數(shù)為25.9%，≤10%者占49.4%，＞10%且≤30%者占14.7%，＞30%且≤50%者占17.6%，＞50%者占18.3%（圖1-圖4）。

2.2 p110β的表達(dá)及其在不同臨床病理分組間的差異 170例NSCLC，p110β的高表達(dá)率為41.8%。p110β的表達(dá)與Ki67計(jì)數(shù)呈正相關(guān)（P=0.040）；在腺癌和鱗狀細(xì)胞癌間，不同性別、年齡、吸煙狀況分組間以及不同T分期、N分期、TNM分期和病理學(xué)分級(jí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

圖1 正常肺組織、組織形態(tài)和PI3K通路蛋白表達(dá)（×100）。A：組織形態(tài)（HE）； B：p110β低表達(dá)（IHC）；C：PTEN正常表達(dá)（IHC）；D：EGFR（L858R）陰性（IHC）；E：EGFR（E746-A750）陰性（IHC）；F：ALK（D5F3）陰性（IHC)；G：MET低表達(dá)（IHC）；H：ROS1陰性（IHC）；I：EGFR低表達(dá)（IHC）；J：HER2低表達(dá)（IHC)；K：p-Akt（Ser473）陰性（IHC)；L：Ki67計(jì)數(shù)小于10%（IHC）。Fig 1 Normal lung tissue, the morphology and expression of proteins in PI3K pathway(×100). A: Histological morphology (HE);B: Expression of p110β is low (IHC); C:Expression of PTEN is normal (IHC); D:Expression of EGFR (L858R) is negative (IHC);E: Expression of EGFR (E746-A750) is negative(IHC); F: Expression of ALK (D5F3) is negative(IHC); G: Expression of MET is low (IHC);H: Expression of ROS1 is negative (IHC); I:Expression of EGFR is low (IHC); J: Expression of HER2 is low (IHC); K: Expression of p-Akt(Ser473) is negative (IHC); L: Ki67 index is less than 10% (IHC).

2.3 PI3K通路其他蛋白的表達(dá)及其與p110β表達(dá)的相關(guān)性170例NSCLC，ALK陽(yáng)性率為5.3%，ROS1陽(yáng)性率為1.8%，突變EGFR陽(yáng)性率為21.2%，PTEN缺失率為43.5%，野生型EGFR高表達(dá)率為31.8%，MET高表達(dá)率為40.0%，HER2高表達(dá)率為28.2%，p-Akt（Ser473）陽(yáng)性率為49.4%。p110β的表達(dá)與EGFR突變呈負(fù)相關(guān)（P=0.022），與PTEN表達(dá)缺失呈正相關(guān)（P＜0.001）；與ALK、ROS1、野生型EGFR、HER2、和p-Akt（Ser473）的表達(dá)均不相關(guān)（P＞0.05）（表3）。

3 討論

生理狀態(tài)下，PI3K通路的模式為：細(xì)胞膜上的激酶蛋白活化，與PI3K調(diào)節(jié)亞基p85相結(jié)合，磷酸化p85為p-p85，進(jìn)而將催化亞基p110募集到細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，p85解除對(duì)p110的抑制作用，PI3K獲得活性，進(jìn)而磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸鹽（PIP2）產(chǎn)生磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸鹽（PIP3），該通路中另一重要蛋白張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog, PTEN）則通過(guò)去磷酸化PIP3為PIP2，拮抗PI3K的作用，是PI3K通路中重要的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，在PI3K作用占優(yōu)勢(shì)的情況下，細(xì)胞內(nèi)PIP3的濃度增加，與Akt結(jié)合，將Akt募集到細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)并改變其構(gòu)型，在同樣位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的磷酸肌醇依賴激酶1（PDK1）的作用下，磷酸化成p-Akt獲得完全活性，p-Akt轉(zhuǎn)位到胞漿或胞核內(nèi)磷酸化一系列底物，促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡，因此，高表達(dá)p-Akt常被視為Akt異?；罨臉?biāo)志，進(jìn)而提示PI3K通路的異?；罨痆14]。

編碼p110β的基因PIK3CB位于3q22.3，長(zhǎng)度為10 kb，迄今為止僅在乳腺癌細(xì)胞系HEK293T中檢測(cè)到點(diǎn)突變E633K和D1067Y[15,16]，在20%彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[17]和5%的乳腺癌[18]中檢測(cè)到擴(kuò)增，而在肺癌尚無(wú)基因突變報(bào)道，與基因突變的低頻相比，肺癌p110β高表達(dá)則是一個(gè)高頻事件，Cumberbatch等[19]報(bào)道為69.2%，本研究為41.8%，由此可見，肺癌p110β高表達(dá)的主要機(jī)制并非在基因水平。蛋白高表達(dá)的原因除了基因突變，還涉及mRNA轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯以及信號(hào)通路上游因子作用等多個(gè)層面。具體到PI3K的各亞基，由于PI3K通路在腫瘤中異?；钴S，上游因子的調(diào)控是其高表達(dá)最主要的原因。雖然p110α和p110β的化學(xué)結(jié)構(gòu)域相同，但其上游調(diào)節(jié)因子卻不同，細(xì)胞系的研究顯示p110α主要被磷酸化的RTKs活化，p110β主要被G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors, GPCRs）活化[20]。RTKs是一個(gè)跨膜激酶家族，包括酪氨酸蛋白激酶Met（tyrosine-protein kinase Met, MET）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）、表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor receptor, EGFR）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS（proto-oncogene tyrosineprotein kinase ROS, ROS1）、間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）。本課題組既往的研究[21]顯示肺癌p110α高表達(dá)與EGFR突變和MET高表達(dá)呈正相關(guān)，本研究顯示p110β高表達(dá)與EGFR突變呈負(fù)相關(guān)，在組織學(xué)水平證實(shí)了RTKs對(duì)p110α和p110β的作用是不同的，與上述理論相符。至于如何解釋EGFR突變的肺癌p110β表達(dá)低，迄今尚無(wú)類似文獻(xiàn)報(bào)道，具體機(jī)制更不清楚，推測(cè)可能與EGFR突變刺激p110α高表達(dá)有關(guān)。p110α和p110β同為PI3K重要的催化亞基，在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)可能存在一個(gè)此消彼長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)平衡，在p110α高表達(dá)的情況下p110β被繼發(fā)性地抑制。

表1 170例非小細(xì)胞肺癌患者吸煙狀況在病理分類、性別分組間的分布Tab 1 The smoking status in different classification and gender cohorts of 170 patients of non-small cell lung cancer

圖2 肺腺癌病例1、組織形態(tài)和PI3K通路蛋白表達(dá)（×200）。A：組織形態(tài)（HE）； B：p110β低表達(dá)（IHC）；C：PTEN正常表達(dá)（IHC）；D：EGFR（L858R）陽(yáng)性（IHC）；E：EGFR（E746-A750）陰性（IHC）；F：ALK（D5F3）陰性（IHC）；G：MET高表達(dá)（IHC）；H：ROS1陰性（IHC）；I：EGFR低表達(dá)（IHC）；J：HER2低表達(dá)（IHC）；K：p-Akt（Ser473）陽(yáng)性（IHC）；L：Ki67計(jì)數(shù)小于10%（IHC）。Fig 2 Lung adenocarcinoma case 1, the morphology and expression of proteins in PI3K pathway (×200). A: Histological morphology (HE); B: Expression of p110β is low (IHC); C: Expression of PTEN is normal(IHC); D: Expression of EGFR (L858R) is positive(IHC); E: Expression of EGFR (E746-A750) is negative (IHC); F: Expression of ALK (D5F3) is negative (IHC); G: Expression of MET is high(IHC); H: Expression of ROS1 is negative (IHC); I:Expression of EGFR is low (IHC); J: Expression of HER2 is low (IHC); K: Expression of p-Akt(Ser473) is positive (IHC); L: Ki67 index is less than 10% (IHC).

圖3 肺腺癌病例2組織形態(tài)和PI3K通路蛋白表達(dá)（×200）。A：組織形態(tài)（HE）； B：p110β高表達(dá)（IHC）；C：PTEN失表達(dá)（IHC）；D：EGFR（L858R）陰性（IHC）；E：EGFR（E746-A750）陰性（IHC）；F：ALK（D5F3）陽(yáng)性（IHC）；G：MET高表達(dá)（IHC）；H：ROS1陰性（IHC）；I：EGFR低表達(dá)（IHC）；J：HER2低表達(dá)(IHC)；K：p-Akt（Ser473）陽(yáng)性（IHC）；L：Ki67計(jì)數(shù)大于10%小于30%（IHC）。Fig 3 Lung adenocarcinoma case 2, the morphology and expression of proteins in PI3K pathway (×200). A: Histological morphology (HE); B: Expression of p110β is high (IHC); C: Expression of PTEN is loss (IHC);D: Expression of EGFR (L858R) is negative(IHC); E: Expression of EGFR (E746-A750) is negative (IHC); F: Expression of ALK (D5F3) is positive (IHC); G: Expression of MET is high(IHC); H: Expression of ROS1 is negative (IHC); I:Expression of EGFR is low (IHC); J: Expression of HER2 is low (IHC); K: Expression of p-Akt（Ser473）is positive (IHC); L: Ki67 index is more than 10% and less than 30% (IHC).

圖4 肺鱗狀細(xì)胞癌病例1組織形態(tài)和PI3K通路蛋白表達(dá)（×200）。A：組織形態(tài)（HE）；B：p110β低表達(dá)（IHC）；C：PTEN正常表達(dá)（IHC）；D：EGFR（L858R）陰性（IHC）；E：EGFR（E746-A750）陰性（IHC）；F：ALK（D5F3）陰性（IHC）；G：MET高表達(dá)（IHC）；H：ROS1陰性（IHC）；I：EGFR低表達(dá)（IHC）；J：HER2低表達(dá)（IHC）；K：p-Akt（Ser473）陽(yáng)性（IHC）；L：Ki67計(jì)數(shù)小于10%（IHC）。Fig 4 Lung squamous cell carcinoma case 1,the morphology and expression of proteins in PI3K pathway (×200). A: Histological morphology (HE); B: Expression of p110β is low (IHC); C: Expression of PTEN is normal(IHC); D: Expression of EGFR (L858R) is negative (IHC); E: Expression of EGFR(E746-A750) is negative (IHC); F: Expression of ALK (D5F3) is negative (IHC); G: Expression of MET is high (IHC); H: Expression of ROS1 is negative (IHC); I: Expression of EGFR is low(IHC); J: Expression of HER2 is low (IHC); K:Expression of p-Akt (Ser473) is positive (IHC);L: Ki67 index is less than 10% (IHC).

表2 p110β在不同臨床病理分組間表達(dá)的差異Tab 2 Expression of p110β in different clinical pathological cohorts

圖5 肺鱗狀細(xì)胞癌病例2，組織形態(tài)和PI3K通路蛋白表達(dá)（×200）。A：組織形態(tài)（HE）； B：p110β高表達(dá)（IHC）；C：PTEN失表達(dá)（IHC）；D：EGFR（L858R）陰性（IHC）；E：EGFR（E746-A750）陰性(IHC)；F：ALK（D5F3）陰性（IHC）；G：MET低表達(dá)（IHC）；H：ROS1陰性（IHC）；I：EGFR高表達(dá)（IHC）；J：HER2低表達(dá)（IHC）；K：p-Akt（Ser473）陽(yáng)性（IHC）；L：Ki67計(jì)數(shù)大于10%小于30%（IHC）。Fig 5 Lung squamous cell carcinoma case 2,the morphology and expression of proteins in PI3K pathway (×200). A: Histological morphology (HE); B: Expression of p110β is high (IHC); C: Expression of PTEN is loss (IHC);D: Expression of EGFR (L858R) is negative(IHC); E: Expression of EGFR (E746-A750) is negative (IHC); F: Expression of ALK (D5F3) is negative (IHC); G: Expression of MET is low(IHC); H: Expression of ROS1 is negative (IHC); I:Expression of EGFR is high (IHC); J: Expression of HER2 is low (IHC); K: Expression of p-Akt(Ser473) is positive (IHC); L: Ki67 index is more than 10% and less than 30% (IHC).

細(xì)胞系研究顯示p110α和p110β不僅上游調(diào)控因子不同，下游靶點(diǎn)及信號(hào)通路亦存在差異，p110α活化與p-Akt的高表達(dá)具有很好的一致性，而p110β高表達(dá)的細(xì)胞p-Akt表達(dá)水平卻很低[22]，本研究顯示NSCLC腫瘤組織p110β與p-Akt的表達(dá)不相關(guān)，與之相符，提示p110β高表達(dá)發(fā)揮細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的途徑與磷酸化Akt無(wú)關(guān)。

本研究顯示NSCLC腫瘤組織p110β高表達(dá)與ki67指數(shù)呈正相關(guān)，結(jié)合文獻(xiàn)[23]報(bào)道p110β高表達(dá)的胃癌生存時(shí)間短，提示p110β高表達(dá)具有預(yù)測(cè)預(yù)后較差的潛在臨床意義。

PTEN是PI3K通路中最重要的拮抗因子，將PIP3去磷酸化為PIP2以對(duì)抗PI3K的作用，PTEN缺失是包括肺癌在內(nèi)多種腫瘤的發(fā)病機(jī)制之一。細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn)p110β是維持PTEN缺失腫瘤細(xì)胞增殖和運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵[24]，本研究顯示NSCLC腫瘤組織p110β高表達(dá)與PTEN缺失呈正相關(guān)，在組織學(xué)水平證實(shí)了上述理論。據(jù)此，有學(xué)者[19]提出了一個(gè)新的腫瘤分子亞型，即PTEN缺失/p110β高表達(dá)，認(rèn)為該類腫瘤的發(fā)生由PTEN缺失啟動(dòng)，其維持和進(jìn)展則依賴于p110β高表達(dá)，治療策略上應(yīng)選擇特異的p110β抑制劑，該理論目前已在前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌的細(xì)胞系研究和臨床試驗(yàn)中得到進(jìn)一步的證實(shí)，p110β抑制劑能有效抑制PTEN缺失/p110β高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)而p110α抑制劑則不能[25,26]。

表3 p110β與PI3K通路其他蛋白表達(dá)的相關(guān)性Tab 3 Correlation between expression of p110β and other proteins in PI3K pathway

總之，p110β高表達(dá)在NSCLC是一頻發(fā)事件；與PTEN缺失密切相關(guān)，是PTEN缺失腫瘤生存和進(jìn)展的關(guān)鍵；可導(dǎo)致腫瘤增殖指數(shù)升高，但卻與磷酸化Akt無(wú)關(guān)。PIK3CB基因突變不是p110β高表達(dá)的主要原因；各類RTKs異常均未顯示導(dǎo)致癌組織p110β表達(dá)增高的能力，不僅如此，EGFR突變者p110β的表達(dá)反而低于EGFR野生型。