近日,美國(guó)波士頓達(dá)納-法伯癌癥研究所和德國(guó)緬因茲大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)分別宣布了兩項(xiàng)臨床I期試驗(yàn)結(jié)果,針對(duì)不同腫瘤突變定制的個(gè)性化疫苗,在黑色素瘤患者治療中大獲成功!
細(xì)胞由于發(fā)生基因突變,出現(xiàn)不受控制地增殖分化,最終發(fā)展成為惡性腫瘤。在癌細(xì)胞表面存在著許多由突變基因編碼的異常蛋白,按理說(shuō),這些異常蛋白應(yīng)該被機(jī)體免疫系統(tǒng)及時(shí)識(shí)別,并引發(fā)免疫反應(yīng)將癌細(xì)胞一舉清除。然而,由于腫瘤細(xì)胞發(fā)展迅速,極善偽裝,而且不斷突變,原本強(qiáng)大的免疫細(xì)胞就顯得力不從心,甚至還會(huì)對(duì)一些腫瘤細(xì)胞視而不見(jiàn)。在腫瘤微環(huán)境中形成的免疫抑制,更是讓免疫系統(tǒng)陷入癱瘓。
雖然目前最前沿的免疫治療療法,能夠改造對(duì)腫瘤細(xì)胞“不上心”的T細(xì)胞,使其重返戰(zhàn)場(chǎng),但是目前這種治療方法也有著明顯的缺陷和限制。過(guò)度降低免疫應(yīng)答門(mén)檻,自然會(huì)導(dǎo)致過(guò)度的免疫反應(yīng)和各種炎癥,而最受熱捧的CAR-T技術(shù)目前也只對(duì)個(gè)別癌癥的部分患者有效。
面對(duì)困局,研究人員曾猜測(cè),腫瘤細(xì)胞表面存在著各種突變基因編譯的蛋白質(zhì),卻無(wú)法引發(fā)免疫應(yīng)答,原因可能是這些異常蛋白表達(dá)量不足以引發(fā)免疫反應(yīng)。
在免疫應(yīng)答過(guò)程中MHC蛋白參與抗原的識(shí)別和提呈。如果與MHC蛋白結(jié)合的抗原,能夠被T細(xì)胞識(shí)別,則T細(xì)胞就會(huì)對(duì)含有這種抗原的任何細(xì)胞產(chǎn)生攻擊。
研究者為每位患者找到了20多種異常蛋白作為疫苗研發(fā)的新抗原,然后制造出對(duì)應(yīng)的RNA藥物。在對(duì)患者手術(shù)切除腫瘤后,進(jìn)行疫苗接種。令人驚喜的是,兩個(gè)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的疫苗,均激發(fā)了患者體內(nèi)CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞的強(qiáng)烈應(yīng)答!
CD8+T細(xì)胞(殺傷性T細(xì)胞),在受抗原刺激后分化出效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞,前者能夠特異性攻擊帶抗原的靶細(xì)胞,后者則對(duì)抗原具有記憶功能。而CD4+T細(xì)胞作為輔助性T細(xì)胞,可以分泌細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)或者協(xié)助免疫反應(yīng)。
研究者指出,疫苗接種后患者的腫瘤轉(zhuǎn)移顯著降低,而在發(fā)生腫瘤持續(xù)或復(fù)發(fā)的情況下,輔以PD-1抑制劑治療則能夠有效地對(duì)抗。將疫苗和PD-1抑制劑結(jié)合使用,已經(jīng)成為研究人員在接下來(lái)更大規(guī)模臨床試驗(yàn)中的重點(diǎn)考慮方案。endprint