張榮葆 譚星宇 陳清 魏敬安 改軍 王妍 楊子逸 李晶 祝麗宇 黃仲賢 何權(quán)瀛

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一種常見的慢性呼吸道疾病。我國40歲以上人群中慢阻肺患病率為8.2%，我國現(xiàn)有慢阻肺人數(shù)約為3,800萬-4,200萬[1]。大量的證據(jù)[2-4]表明慢阻肺與肺癌密切相關(guān)，二者常常并存或先后發(fā)生。長期大量吸煙和高齡既是慢阻肺的主要危險因素，同時又是肺癌，特別是肺鱗癌的主要高危因素。2011年《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（global initiative for chronic obstructive pulmonary disease, GOLD）已將肺癌列為慢阻肺重要合并癥，肺癌會顯著影響慢阻肺的病情嚴(yán)重度，并且認(rèn)為是引起慢阻肺死亡的重要原因之一[5]。肺癌患者中有相當(dāng)大一部分人需要接受手術(shù)治療，為了準(zhǔn)確掌握外科手術(shù)適應(yīng)證，評估術(shù)中風(fēng)險以及術(shù)后患者的預(yù)后、恢復(fù)情況，絕大多數(shù)患者均要進(jìn)行肺功能測定，包括肺容積、通氣功能、換氣功能測定，重點是肺儲備功能。這就給我們提供了從肺癌患者中主動發(fā)現(xiàn)慢阻肺的良機(jī)。只要在肺功能測定項目中加入支氣管舒張試驗，再結(jié)合病史、體檢和影像學(xué)資料即可明確肺癌合并慢阻肺的診斷。為了驗證這一設(shè)想，2015年1月1日-12月31日我們對所有胸外科住院行肺功能測定的患者，當(dāng)其基礎(chǔ)第一秒鐘用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）占預(yù)計值＜70%時即行支氣管舒張試驗以調(diào)查慢阻肺，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①2015年1月-2015年12月北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科收治的非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）患者；②所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)確診為NSCLC，并按美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第7版判定分期標(biāo)準(zhǔn)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：痰液細(xì)胞學(xué)診斷的NSCLC者。

1.2 慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2015年《慢性阻塞性肺疾病防治全球創(chuàng)議》（The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD）[5]和2013年中國慢阻肺診治指南[6]，即任何有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰，且具有吸煙史和（或）環(huán)境職業(yè)污染及生物燃料接觸史，吸入支氣管舒張劑后FEV1/用力肺活量（forced vital capacity, FVC）＜70%即明確存在持續(xù)氣流受限，除外其他疾病后可確診為慢阻肺。本調(diào)查根據(jù)病案記錄，綜合患者的吸煙史、職業(yè)史、臨床表現(xiàn)、基礎(chǔ)肺功能和支氣管舒張試驗以及胸部計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT），排除支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、充血性心力衰竭、閉塞性支氣管炎、肺結(jié)核、彌漫性泛細(xì)支氣管炎等引起氣流受限的疾病，臨床診斷為慢阻肺。

1.3 氣流受限嚴(yán)重程度的肺功能分級[6]根據(jù)吸入支氣管舒張劑后FEV1占預(yù)計值的百分比（FEV1%預(yù)計值）將氣流受限程度分為4級：I級（FEV1%預(yù)計值≥80%）、II級（50%≤FEV1%預(yù)計值＜80%）、III級（30%≤FEV1%預(yù)計值＜50%）、IV級（FEVl%預(yù)計值＜30%）。

1.4 支氣管舒張試驗方法 根據(jù)2014年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺功能專業(yè)組制定肺功能檢查指南（第四部分）——支氣管舒張試驗[7]，先行基礎(chǔ)肺功能檢查并確定符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如果FEV1占預(yù)計值%＜70%即行支氣管舒張試驗。吸入定量氣霧劑沙丁胺醇400 μg，在吸入藥物后15 min，再復(fù)查用藥后肺功能。FEV1用藥后較用藥前增加≥12%，且絕對值增加≥200 mL，則為支氣管舒張試驗陽性。

1.5 肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）腫瘤學(xué)臨床實踐指南的2014年NSCLC診療指南[8]。

1.6 臨床資料的收集 通過查閱病歷獲取患者的臨床基線特征及檢查治療信息。本研究收集以下數(shù)據(jù)：性別、年齡、吸煙狀況、有害職業(yè)史、癥狀、胸部CT、術(shù)后病理、出院診斷、全套肺功能及支氣管舒張試驗。所有患者當(dāng)基礎(chǔ)肺功能FEV1占預(yù)計值＜70%時即行支氣管舒張試驗。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 用Epidata 3.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，雙人錄入并進(jìn)行一致性檢驗后，導(dǎo)入SPSS 19.0（SPSS Inc.,Chicago, IL, USA）軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。其中計量資料采用Mean±SD表示，計數(shù)資料用例數(shù)（構(gòu)成比）表示。利用t和χ2檢驗比較手術(shù)治療肺癌合并/未合并慢阻肺患者的臨床特征差異，將性別、年齡、吸煙納入多因素Logistic回歸，分析肺癌合并慢阻肺的影響因素。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胸外科住院肺癌患者合并慢阻肺的情況 全年共有703例肺癌患者進(jìn)行了全套肺功能測定，其中19例患者吸入支氣管舒張劑前FEV1/FVC＜70%，因其FEV1占預(yù)計值%≥70%，未做支氣管舒張試驗。進(jìn)一步分析這些患者的肺功能測定結(jié)果和臨床資料，其中有4例殘氣和/或肺總量占預(yù)計值%＞120%；有5例彌散功能（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO）占預(yù)計值%＜80%；兩者均異常的有4例。有17例胸部高分辨率CT顯示有不同程度肺氣腫征象。67例行支氣管舒張試驗的患者中有62例（92.5%）符合慢阻肺診斷，按氣流受限嚴(yán)重程度的肺功能分級，I級5例，II級46例，III級8例，IV級3例。合并慢阻肺的肺癌中鱗癌38例，腺癌22例，大細(xì)胞癌1例，支氣管粘液表皮樣癌1例。

表 1 合并與未合并慢阻肺手術(shù)治療肺癌患者的臨床特征比較Tab 1 Clinical characteristics of surgical treated lung cancer patients (with/without COPD)

2.2 胸外科住院手術(shù)治療的肺癌患者合并慢阻肺的情況手術(shù)治療的肺癌患者有677例，其中41例行支氣管舒張試驗，38例（92.7%）符合慢阻肺診斷，按氣流受限嚴(yán)重程度的肺功能分級I級3例，II級28例，III級5例，IV級2例。

2.3 肺癌合并/未合并慢阻肺的臨床特征 合并慢阻肺組年齡［（65.8±7.72）歲］高于未合并慢阻肺組［（60.0±11.00）歲］（P＜0.05）。合并慢阻肺組年齡≥65歲23例（60.5%）、男性30例（78.9%）、有吸煙史21例（55.3%），非腺癌13例（41.9%）均高于未合并慢阻肺組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），合并慢阻肺組分期為II期及以下（0期或I期或II期）20例（64.5%）、III期及以上（III期或IV期）11例（35.5%）與未合并慢阻肺組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（表1）。

2.4 將年齡、性別和吸煙史納入多因素Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析 各變量賦值如下：性別：男=1，女=2；年齡：＜65歲=1，≥65歲=2；吸煙史：吸煙=1，不吸煙=2。多因素分析顯示，與女性相比，男性更易合并慢阻肺（OR=2.807, 95%CI: 1.101-7.157）；與＜65歲的相比，≥65歲者更可能合并慢阻肺（OR=2.374, 95%CI: 1.204-4.68）（均P＜0.05）（表2）。

2.5 慢阻肺的診斷情況 住院前僅3例（4.3‰）診斷慢阻肺，并按慢阻肺規(guī)范治療。出院時僅5例（7.1‰）診斷慢阻肺。

3 討論

肺癌合并慢阻肺的調(diào)查十分必要。有研究[9]表明術(shù)后肺癌復(fù)發(fā)率與慢阻肺嚴(yán)重度密切相關(guān)。肺癌術(shù)后未復(fù)發(fā)5年生存率在無慢阻肺、輕度慢阻肺和重度慢阻肺中分別為78.1%、70.4%和46.4%（P=0.001）。因此，胸外科醫(yī)生應(yīng)關(guān)注慢阻肺，關(guān)注慢阻肺與肺癌的相關(guān)性。

有研究報告[10]顯示50%-70%的肺癌患者合并慢阻肺，特別是鱗癌患者中合并慢阻肺的比率更高，其主要機(jī)制在于慢阻肺與肺癌具有很多相同、相似的病因或高危因素，例如長期吸煙、空氣污染、從事某些有害職業(yè)（如煤塵、矽塵暴露史）、全身炎癥等，提示我們可以從肺癌患者中主動發(fā)現(xiàn)慢阻肺。2015年1月-12月我們對所有行肺功能測定的胸外科住院患者，當(dāng)其基礎(chǔ)FEV1占預(yù)計值%＜70%時即行支氣管舒張試驗，從703例肺癌患者中檢出了62例（8.8%）慢阻肺?？梢姀姆伟┗颊咧泻Y查慢阻肺是可行的。而且花費(fèi)不大，每一次支氣管舒張試驗檢查費(fèi)僅45元，的確是一種簡便、價廉的好辦法。

表 2 多因素Logistic分析影響肺癌患者合并慢阻肺的獨(dú)立因素Tab 2 Independent factors of lung cancer with COPD by multivariate Logistic analysis

本研究顯示在手術(shù)治療的肺癌患者中，年齡≥65歲、男性、有吸煙史，非腺癌者合并慢阻肺的比例高于未合并者。這與其他學(xué)者[9]的研究是一致的。多因素分析顯示，≥65歲和男性更易合并慢阻肺；因此，應(yīng)著重在老年、男性、吸煙和非腺癌患者中開展慢阻肺的篩查。

胸外科醫(yī)生平時臨床上的著眼點和注意力主要放在術(shù)前診斷、手術(shù)指證的掌握、術(shù)式選擇、手術(shù)安全性、術(shù)后病理、術(shù)后傷口愈合及康復(fù)等，當(dāng)然也會關(guān)注術(shù)后合并癥。但是對于患者并存的其他疾病關(guān)注度不像主要疾病那么強(qiáng)烈。復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院的調(diào)查[11]顯示呼吸科醫(yī)生對于慢阻肺的診斷率（34.8%）明顯高于非呼吸科醫(yī)生（2.9%）。國外學(xué)者的研究[12]表明只有約10%合并慢阻肺的肺癌患者接受了慢阻肺規(guī)范治療。本研究顯示盡管有62例患者肺功能符合慢阻肺的診斷，然而住院前僅3例（4.3‰）診斷慢阻肺，并按慢阻肺規(guī)范治療，出院時僅5例（7.1‰）診斷慢阻肺。由此可見，胸外科住院的肺癌合并慢阻肺診斷與治療關(guān)注不足。對于慢阻肺對肺癌患者的康復(fù)、預(yù)后的影響缺乏應(yīng)有的重視，胸外科醫(yī)生應(yīng)重視肺癌合并慢阻肺問題。建議肺癌患者入院后除行常規(guī)肺功能測定還應(yīng)提交支氣管舒張試驗的申請當(dāng)結(jié)果回報后請呼吸科醫(yī)師會診，明確診斷，并制定規(guī)范的治療方案，出院后在胸外科和呼吸科隨訪。

由于本研究是回顧性分析，資料來源于胸外科出院病歷，使得納入的肺癌合并慢阻肺的數(shù)量和影響因素受到了一定限制，僅對患者的性別、年齡、吸煙史、肺癌病理類型和分期進(jìn)行了分析。

本文報告的患者都是在完成常規(guī)肺功能測定后，當(dāng)FEV1占預(yù)計值%＜70%時才行支氣管舒張試驗。其中有19例患者吸入支氣管舒張試驗前FEV1占預(yù)計值%≥70%，但FEV1/FVC＜70%，其后又未做支氣管舒張試驗。這些患者中有可能存在慢阻肺，但是由于我們沒有進(jìn)行支氣管舒張試驗，因而無法進(jìn)一步作出判斷。我們曾對393例門診因癥就醫(yī)患者進(jìn)行了肺功能和支氣管舒張試驗，發(fā)現(xiàn)舒張前FEV1≥70%預(yù)計值而FEV1/FVC＜70%有49例，占393例的12.5%，舒張試驗后FEV1/FVC仍＜70%的有33例，占393例的8.4%（論文待發(fā)表）。由此我們推斷，照目前的方法，這19例患者中可能有些慢阻肺被漏診。