范景麗 翟可可 任婷婷 馮曉 隋林 胡晶 孟慶威

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，約占肺癌總數(shù)的80%-85%。近年來(lái)其發(fā)病率不斷增高，嚴(yán)重危害人類(lèi)身心健康，早期診斷至關(guān)重要。目前常用的診斷方法為CT引導(dǎo)下穿刺活檢（computed tomography-guided needle biopsy, CTNB）。CTNB具有診斷準(zhǔn)確性高及并發(fā)癥少的特點(diǎn)[1-5]。其最常見(jiàn)的并發(fā)癥是氣胸和咯血[6-8]，但一般是輕度的，且易于處理。另外一個(gè)少見(jiàn)的并發(fā)癥是惡性腫瘤的針道轉(zhuǎn)移[9-12]，然而由于穿刺針的改進(jìn)，已經(jīng)進(jìn)一步大大減少了針道轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。臨床上仍令操作者和患者擔(dān)心的是，穿刺是否會(huì)增加血行轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)、是否會(huì)影響生存？這在之前的研究中很少被提到。因此，我們回顧性研究了術(shù)前CT引導(dǎo)下穿刺活檢對(duì)I期-II期NSCLC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生存的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選取哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2011年1月-2014年12月間行開(kāi)胸根治性手術(shù)切除的I期-II期NSCLC患者，術(shù)后根據(jù)第7版腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期系統(tǒng)進(jìn)行病理分期。排除伴有其他惡性腫瘤、術(shù)前行支氣管鏡活檢、非根治性手術(shù)或術(shù)后即失訪的患者。最終，1,234例患者符合要求。生存時(shí)間從術(shù)后第1天算起，截止至2016年08月13日。中位隨訪31.15個(gè)月（0.17個(gè)月-68.70個(gè)月）。

1.2 傾向性評(píng)分匹配 傾向性評(píng)分匹配是一種從原始數(shù)據(jù)中挑選出與實(shí)驗(yàn)組相似的對(duì)照組數(shù)據(jù)的方法，其適用于回顧性研究，以期最大程度消除不同組間協(xié)變量的不均衡[13]。除前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)之外，在回顧性對(duì)照研究中它可以提供最匹配的對(duì)照組合。在這1,234例患者中，113例術(shù)前經(jīng)過(guò)CT引導(dǎo)下穿刺活檢確診作為穿刺組（觀察組），1,121例經(jīng)術(shù)中確診作為無(wú)穿刺組（對(duì)照組）。采用1:1的匹配模型進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，觀察組113例均得到匹配，匹配后兩組間的臨床特征無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。傾向性評(píng)分匹配采用R語(yǔ)言2.15軟件包實(shí)現(xiàn)。

1.3 穿刺技術(shù) 所有CT引導(dǎo)下穿刺肺活檢均由具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師操作，嚴(yán)格遵守?zé)o菌及操作流程執(zhí)行。所用的穿刺針均為HS醫(yī)院服務(wù)股份公司生產(chǎn)的型號(hào)PRECISA 18 GX150MM的穿刺針。

1.4 研究終點(diǎn) 本研究主要的研究終點(diǎn)包括無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時(shí)間（distant metastasis free survival, DMFS）和總生存時(shí)間（overall survival, OS）。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為出現(xiàn)以下情況中任一項(xiàng)：①惡性胸腔或心包積液；②胸膜轉(zhuǎn)移；③對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移；④出現(xiàn)胸腔外的轉(zhuǎn)移。DMFS定義為從手術(shù)到第一次出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或能夠確定未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的末次隨訪的時(shí)間。OS定義為從手術(shù)到任何原因死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。率的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，單因素和多因素分析采用Cox回歸分析模型，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特點(diǎn)分析 本研究中共有1,234例患者，經(jīng)傾向性評(píng)分匹配后共226例患者匹配成功，其臨床特征見(jiàn)表1。其中，年齡分為≥60歲和＜60歲兩組，只有病理為分類(lèi)變量，余為連續(xù)變量。經(jīng)匹配后兩組間的臨床特征沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。匹配后數(shù)據(jù)中，至末次隨訪時(shí)，CTNB組中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移39例（34.51%），死亡29例（25.66%）。而無(wú)活檢組中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移25例（22.12%），死亡19例（16.81%）。最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為腦，其次為骨、肺內(nèi)、肝臟等轉(zhuǎn)移部位。

2.2 生存分析 匹配前數(shù)據(jù)經(jīng)Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，與無(wú)穿刺組相比，穿刺組的DMFS（P＜0.001）和OS（P=0.002）均明顯降低。匹配后數(shù)據(jù)經(jīng)Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，與對(duì)照組相比，觀察組的DMFS較短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032）。兩組間的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.086）（圖1）。

2.3 Cox回歸分析 Cox單因素分析發(fā)現(xiàn)N分期、病理類(lèi)型、穿刺活檢、放療均與患者的DMFS相關(guān)。將T分期、N分期、病理類(lèi)型、穿刺情況、輔助放療、輔助化療均納入Cox多因素分析模型，采用逐步向后法，結(jié)果顯示只有病理類(lèi)型、N分期和穿刺活檢是肺癌患者DMFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同樣地，關(guān)于患者的臨床特征與總生存的關(guān)系也做了Cox回歸分析。Cox單因素分析發(fā)現(xiàn)N分期、病理類(lèi)型、放療均與患者的OS相關(guān)，將T分期、N分期、病理、穿刺活檢、輔助放療、輔助化療均納入Cox多因素分析模型，結(jié)果顯示只有N分期和病理是患者的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素（表2）。

3 討論

CT引導(dǎo)下穿刺肺活檢是診斷肺癌最常用的一種方法。曾有研究證實(shí)其可引起針道的轉(zhuǎn)移，雖然發(fā)生率極低。本研究對(duì)113例術(shù)前行CT引導(dǎo)下穿刺肺活檢及1,121例術(shù)前未行任何穿刺活檢的I期-II期NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)CT引導(dǎo)下穿刺肺活檢不增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（P=0.086）。盡管沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是我們的數(shù)據(jù)仍然顯示穿刺組患者有較高死亡風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。強(qiáng)烈提示我們存在如下可能性：當(dāng)樣本量擴(kuò)大時(shí)兩組之間的差異會(huì)具有顯著性。Wisnivesky等[14]曾回顧性分析8,607例I期NSCLC患者，認(rèn)為經(jīng)皮穿刺肺活檢不影響I期NSCLC患者的總生存（P=0.570）。與之前的研究相比，本研究中的對(duì)照組是沒(méi)有經(jīng)過(guò)任何術(shù)前活檢的，而在前者研究中兩組中均含有大量支氣管鏡活檢的患者。我們不確定支氣管鏡活檢是否也會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

表 1 患者的臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of patients

圖1 各組DMFS和OS情況。A：在整體數(shù)據(jù)中，與對(duì)照組相比，觀察組的DMFS明顯縮短（P＜0.001）；B：在整體數(shù)據(jù)中，與對(duì)照組相比，觀察組的OS明顯縮短（P=0.002）；C：在匹配后數(shù)據(jù)中，與對(duì)照組相比，觀察組的DMFS明顯縮短（P=0.032）；D：在匹配后數(shù)據(jù)中，兩組間的OS無(wú)明顯差異（P=0.086）。Fig 1 DMFS and OS rates in patients with stage I-II lung cancer. A: DMFS was significantly reduced in the CTNB group as compared to the non-CTNB group (CTNB group, n=113; non-CTNB group, n=1,121; P＜0.001, Log-rank test); B: OS was significantly reduced in the CTNB group as compared to the non-CTNB group (CTNB group, n=113; non-CTNB group, n=1,121; P=0.002, Log-rank test); C: DMFS was significantly reduced in the CTNB group as compared to the non-CTNB group in the matched cohort (CTNB group, n=113; non-CTNB group, n=113; P=0.032, Log-rank test); D: OS was similar for the two groups in the matched cohort (CTNB group, n=113; non-CTNB group, n=113; P=0.086, Log-rank test). DMFS: distant metastasis free survival; OS: overall survival.

表 2 單因分析和多因素分析預(yù)測(cè)DMFS和OS的影響因素Tab 2 Univariable and multivariable analyses of predictors of DMFS and OS for propensity score-matched cohort

重要的是，我們還觀察到CT引導(dǎo)下穿刺肺活檢增加患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（P=0.032）。類(lèi)似的，Kashiwabara等[15]在149例I期NSCLC患者中觀察到，術(shù)前經(jīng)皮肺穿刺會(huì)增加胸膜轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。雖然該作者僅僅觀察胸膜轉(zhuǎn)移的情況，但仍然提示經(jīng)皮肺穿刺增加血行轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。而Asakura等[16]在321例I期NSCLC患者中觀察到，術(shù)前的經(jīng)皮肺穿刺并沒(méi)有增加胸膜轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。但此研究中，相比于對(duì)照組，穿刺組含有更多的P-T1a患者。我們的研究強(qiáng)烈提示對(duì)早期肺癌患者的經(jīng)皮肺穿刺會(huì)增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。因此，對(duì)臨床早期肺癌患者來(lái)說(shuō)，穿刺活檢應(yīng)該慎重選擇。

與以往研究相比，我們的研究中不包含經(jīng)支氣管鏡肺活檢等有創(chuàng)檢查。另外，我們?cè)诮y(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中采用傾向性評(píng)分匹配方法，最大程度減少了混雜因素的影響。因此，我們的研究在先前的研究基礎(chǔ)之上，補(bǔ)充了新的數(shù)據(jù)。雖然我們的研究不足以改變現(xiàn)有的臨床實(shí)踐模式，但提示關(guān)于穿刺活檢在惡性腫瘤中的應(yīng)用值得更多的關(guān)注。