王賢芝，雍熙，鄭江華，陳開

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血管外科，四川 南充 637000)

貝前列素鈉聯(lián)合鹽酸沙格雷酯治療Fontaine (I-IIb)期動(dòng)脈硬化閉塞癥的療效分析

王賢芝，雍熙，鄭江華，陳開

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血管外科，四川 南充 637000)

目的：探討貝前列素鈉聯(lián)合鹽酸沙格雷酯與單用貝前列素鈉或單用鹽酸沙格雷酯在治療Fontaine (I-IIb)期動(dòng)脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans,ASO)的效果評(píng)價(jià)。方法：選取328例Fontaine (I-IIb)期ASO患者為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，其中實(shí)驗(yàn)組164例，對(duì)照組164例。實(shí)驗(yàn)組采用口服貝前列素鈉聯(lián)合鹽酸沙格雷酯治療，對(duì)照組分為單獨(dú)口服鹽酸沙格雷酯(A組)和單獨(dú)口服貝前列素鈉(B組)，兩組患者均規(guī)律用藥3個(gè)月并隨訪。比較兩組患者的臨床數(shù)據(jù)、微循環(huán)血流變化及臨床療效。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)一氧化氮(NO)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)高于對(duì)照組(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)、γ干擾素(γ-IFN)、腫瘤壞死因子β(TNF-β)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)表達(dá)低于對(duì)照組(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組下肢循環(huán)血流改善踝-肱指數(shù)(ABI)、動(dòng)脈收縮期最大流速(PSV)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)； A組與B組相比較療效無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論：貝前列素鈉聯(lián)合鹽酸沙格雷酯在治療Fontaine (I-IIb)期ASO患者比單用貝前列素鈉或鹽酸沙格雷酯更安全、有效，可以顯著改善患者臨床癥狀，值得臨床推廣。

貝前列素鈉；鹽酸沙格雷酯；Fontaine (I-IIb)期；動(dòng)脈硬化閉塞癥；療效

動(dòng)脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans,ASO)是由周圍血管動(dòng)脈粥樣硬化所致的一種高發(fā)病[1]。主要臨床表現(xiàn)為肢體寒冷、間歇性跛行、靜息痛，晚期可能出現(xiàn)遠(yuǎn)端肢體的潰瘍或壞疽。近年來隨著我國醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，治療ASO的新型藥物不斷增多，為了尋找更加有效且經(jīng)濟(jì)的治療方案治療早中、中晚期ASO，本研究主要探討貝前列素鈉聯(lián)合鹽酸沙格雷酯治療Fontaine (I-IIb)期ASO的效果評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

選擇2012年5月至2016年5月川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血管外科門診收治的Fontaine (I-IIb)期328例ASO患者為研究對(duì)象。根據(jù)患者的臨床癥狀、查體、實(shí)驗(yàn)室檢查、多普勒血流儀檢測(cè)及血管造影(CTA/MRA)確定疾病診斷及Fontaine分期，排除血栓閉塞性脈管炎(TAO)、糖尿病足、多發(fā)性大動(dòng)脈炎及排除合并有冠心病、腦梗塞的患者[2]。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各164例，其中對(duì)照組又隨機(jī)分為A、B組，每組各82例，各組基本資料見表1、表2。實(shí)驗(yàn)組采用口服貝前列素鈉聯(lián)合鹽酸沙格雷酯治療，對(duì)照組中A組單獨(dú)口服鹽酸沙格雷酯，B組單獨(dú)口服貝前列素鈉。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在性別、年齡、病程、基礎(chǔ)疾病[糖尿病(DM)、高血壓(HTN)、糖尿病合并高血壓(DM&HTN)]、ASO分期方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，數(shù)據(jù)具有均衡性；A、B組患者臨床基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，數(shù)據(jù)具有均衡性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組基本資料的對(duì)比[n=164,n(%)]

表2 A組與B組基本資料的對(duì)比[n=82,n(%)]

1. 2 方法

1.2.1 治療方法 在治療前分別記錄和測(cè)定兩組患者下肢循環(huán)血流改善踝-肱指數(shù)(ABI)[3]、生化、患肢動(dòng)脈血流情況、癥狀和體征。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組兩組病人根據(jù)自身基礎(chǔ)疾病常規(guī)給予降血糖、調(diào)節(jié)血脂、降血壓治療。A組在上訴治療基礎(chǔ)上給予口服貝前列素鈉片(商品名凱那，北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格40 μg /粒)，40 μg/次， 3 次/d，連續(xù)規(guī)律用藥90 d，每隔30 d復(fù)查患肢ABI、生化、患肢動(dòng)脈血流情況，并描素癥狀和查體； B組給予口服鹽酸沙格雷酯片(商品名安步樂克，ANPLAG，日本三菱制藥株式會(huì)社生產(chǎn)，規(guī)格100 mg/粒)，100 mg/次，3 次/d，連續(xù)規(guī)律用藥90 d，每隔30 d復(fù)查相關(guān)資料。實(shí)驗(yàn)組給予口服貝前列素鈉片聯(lián)合鹽酸沙格雷酯，兩種藥規(guī)格、計(jì)量及用藥時(shí)間同對(duì)照組，并定期復(fù)查。

1.2.2 血清指標(biāo)采集 治療前及治療后1、2、3個(gè)月，對(duì)所有研究對(duì)象采集清晨空腹靜脈血5 mL，分離血清，采用檢驗(yàn)科美國雅培I2000全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)、美國Beckman-Coulter UniCel DXI 800型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀，嚴(yán)格按照試劑盒(購自上海齊一生物科技有限公司)的說明操作，通過酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)檢測(cè)血清中血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、腫瘤壞死因子β(TNF-β)、血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)、γ干擾素(γ-IFN)、細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)。使用一氧化氮(NO)試劑盒(南京建成生物技術(shù)有限公司)，嚴(yán)格按照說明書操作，利用德國羅氏E602全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀，采用分光光度法測(cè)量血清中NO含量。

1.2.3 下肢血流檢查 采用我院超聲科美國GE-vivid-E9心血管彩色超聲儀，探頭頻率：3.5 MHz，7.5 MHz(高頻探頭)，分別測(cè)量患肢股動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、脛前動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈、腓動(dòng)脈。采用日本COLINV-1000型動(dòng)脈硬化測(cè)定儀檢測(cè)患者的ABI數(shù)值。觀察實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組兩組患者的血生化檢驗(yàn)、多普勒血流情況、ABI、癥狀和體征：NO、TM、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF、動(dòng)脈收縮期最大流速(PSV)[4]、ABI、跛行距離、患肢疼痛麻木感覺。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化情況比較

治療前，兩組患者的NO、TM、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF、PSV、ABI的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，實(shí)驗(yàn)組NO、TM、ABI高于治療前(P<0.05)，VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF、PSV低于治療前(P<0.05);對(duì)照組治療前后NO、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、M-CSF、PSV、ABI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后TM、MCP-1較治療前有明顯差異(P<0.05)；治療后，實(shí)驗(yàn)組NO、TM、MCP-1、ABI、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、M-CSF、PSV與對(duì)照組相比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3、表4及表5。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療期間有效率比較，患者自覺間歇性跛行明顯改善、患肢疼痛明顯減輕，實(shí)驗(yàn)組有效率91.42%，對(duì)照組有效率53.28%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.35，P<0.05)。

表3 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者在NO、TM、VCAM-1變化的比較

表4 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者在γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF變化的比較

表5 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者在PSV、ABI上變化的比較

2.2 A組和B組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化情況比較

兩組患者的NO、TM、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF、PSV、ABI的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組治療前后，TM、MCP-1比較有明顯差異(P<0.05),余所測(cè)指標(biāo)均無明顯差異(P>0.05)；B組治療前后，TM、MCP-1比較有明顯差異(P<0.05),余所測(cè)指標(biāo)均無明顯差異(P>0.05)；治療后，A組和B組所測(cè)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表6。A組與B組治療期間有效率比較，患者自覺間歇性跛行明顯改善、患肢疼痛明顯減輕，A組有效率53.42%，B組有效率54.21%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.36，P>0.05)。

觀察項(xiàng)目A組B組t值P值NO(mmol/mL) 治療前61．72±12．3858．78±14．120．6581．78 治療后68．20±13．8568．46±15．170．8562．06TM(ng/mL) 治療前11．02±3．289．96±4．021．0261．48 治療后17．68±3．7615．96±4．130．9862．01VCAM?1(μg/L) 治療前631．58±61．88613．32±69．471．6582．40 治療后620．25±67．33614．25±62．530．9691．02γ?IFN(kU/L) 治療前20．01±3．0718．55±3．341．5620．92 治療后19．72±3．2417．26±3．300．9651．24TNF?β(ng/mL) 治療前204．58±39．72197．76±34．820．3681．44 治療后198．74±37．88185．92±41．051．3022．51MCP?1(pg/mL) 治療前197．58±19．55186．78±17．391．0322．05 治療后170．02±19．28166．82±17．251．1321．47M?CSF(pg/mL) 治療前380．17±35．19370．39±33．210．5690．72 治療后368．46±34．25366．22±36．180．7520．84PSV(cmL/s) 治療前127．56±11．38120．88±13．120．9681．67 治療后120．52±14．78118．92±15．270．7282．14ABI 治療前0．60±0．270．56±0．210．9680．28 治療后0．58±0．240．50±0．301．2530．39

P<0.05，與治療前比較。

3 討論

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥是周圍血管疾病中常見的一種疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示該病主要發(fā)生在歐美及亞洲經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)[5]。在美國70歲以上人群該病發(fā)病率高達(dá)10%以上，且近幾年有增高趨勢(shì)，而隨著我國生活水平的不斷改善，患ASO疾病的患者人數(shù)也在不斷增加[6]。該病的發(fā)生跟多種致病因素有關(guān)，且相互作用，由日本學(xué)者最新于2016年發(fā)表的一篇前瞻性多中心研究顯示，比較明確的致病因素如高血脂、糖尿病、高血壓、年齡、性別、吸煙、遺傳、缺乏體力活動(dòng)、血液高凝狀態(tài)等[7-8]。該病絕大多數(shù)發(fā)生于下肢，與下肢動(dòng)脈血流壓力高、內(nèi)膜損傷機(jī)會(huì)較大等因素有關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能不良導(dǎo)致VCAM-1的表達(dá)增強(qiáng)[9]，內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致NO、TM的表達(dá)或活性降低，致使γ-IFN、TNF-β激活巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞(SMCs)[10-12]，在趨化因子MCP-1、M-CSF輔助作用下，增加泡沫細(xì)胞的分化，致使血管粥樣斑塊形成，內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷[13-16]。Fontaine分期是于1991年由美國紐約艾爾伯特-愛因斯坦醫(yī)院提出，初衷是為了評(píng)定疾病程度，方便制定治療方案，根據(jù)Fontaine分期，將ASO分為I、II、III期，該分期系統(tǒng)長期適用于臨床診療。根據(jù)我院長期治療ASO的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于Fontaine(I-IIb)期ASO的患者可長期口服相關(guān)藥物已達(dá)到臨床預(yù)期，而對(duì)于III期ASO患者因局部缺血及壞疽嚴(yán)重且基礎(chǔ)疾病多，單用口服藥物難以改善病情，故常聯(lián)合使用靜脈藥物以改善癥狀，因此難以評(píng)估口服藥物療效。

鹽酸沙格雷酯是選擇性5-羥色胺(5-HT2)受體拮抗劑，具有抑制血小板的凝集和血管收縮的功能。隨著對(duì)藥物研發(fā)的進(jìn)展，由Nagayama等發(fā)起的一項(xiàng)前瞻性研究表明沙格雷酯不僅可以影響血小板聚集同時(shí)可以改善血清LPL質(zhì)量和心踝血管指數(shù)(CAVI)，改善動(dòng)脈硬化指數(shù)[17]。貝前列素鈉作為前列環(huán)素的衍生物，是花生四烯酸連鎖反應(yīng)的最終產(chǎn)物，具有強(qiáng)力抗血小板凝集作用和血管擴(kuò)張作用。該藥物于2002年由日本學(xué)者Toyota主持的一項(xiàng)40例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明貝前列素鈉對(duì)ASO及API患者具有明顯的療效[18],但該研究的觀察指標(biāo)為跛行距離及癥狀的改善情況，數(shù)據(jù)具有主觀性，難以判斷藥物的具體作用機(jī)制及效果。這兩種藥物均作為臨床治療ASO的一線用藥，對(duì)于無明顯癥狀或局部缺血較輕的患者，單一口服上訴任一藥物均有一定的效果，但對(duì)于早期有癥狀及中期病人，單一口服上訴藥物難以達(dá)到臨床預(yù)期。診斷為Fontaine(I-IIb)期的病人，予以口服貝前列素鈉聯(lián)合鹽酸沙格雷酯療效顯著，特別是對(duì)于分期(IIa-IIb)的病人，患肢緩解率顯著高于單一用藥(P<0.05)。

綜上所述，在血管外科住院治療結(jié)束后以及門診病人的治療中，貝前列素鈉聯(lián)合鹽酸沙格雷酯治療Fontaine(I-IIb)期ASO的患者安全、有效，可以明顯減輕動(dòng)脈炎性反應(yīng)，改善患肢的血供，從而緩解患者麻木、疼痛、靜息痛、間歇性跛行的癥狀，延緩病情發(fā)展，值得臨床。

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Beraprost sodium combined with sarpogrelate hydrochloride in treatment of Fontaine (I-IIb) analysis of the effect of ASO

WANG Xian-zhi,YONG Xi,ZHENG Jiang-hua,CHEN Kai

(VascularSurgeryDepartment,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：To explore beraprost sodium combined with sarpogrelate hydrochloride with beraprost sodium or single sarpogrelate hydrochloride in the treatment of Fontaine (I-IIb) to evaluate the effect of arteriosclerosis obliterans(ASO)period.Methods：328 cases were Fontaine (I-IIb) ASO patients as the research object,randomly divided into experimental group and control group,the experimental group of 164 cases,164 cases in the control group.The experimental group was treated by oral beraprost sodium combined with sarpogrelate hydrochloride treatment,the control group was divided into separate oral sarpogrelate hydrochloride (A group) and single oral beraprost sodium (B group),patients were given regular medication and followed up for 3 months.The clinical data of two groups,the changes of microcirculation blood flow and clinical effect were compared.Results:The experimental group of vascular endothelial cell expression of NO and TM was higher than the control group (P<0.05),MCP-1,VCAM-1 expression in the experimental group,γ-IFN,TNF-β,M-CSF lower than the control group (P<0.05)，the lower limbs in the experimental group improved circulation (ABI,PSV) than the control group (P<0.05)，no significant difference in A group compared with B the curative effect (P>0.05).Conclusion:Beraprost sodium combined with sarpogrelate hydrochloride in the treatment of patients with ASO Fontaine (I-IIb) is more effective than single use of beraprost sodium or sarpogrelate hydrochloride,more safe,can significantly improve the clinical symptoms of patients,is worthy of promotion.

Beraprost Sodium;Sarpogrelate Hydrochloride;Fontaine (I-IIb);Arteriosclerosis obliterans;Therapeutic effect

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.04.021

川北醫(yī)學(xué)院科研發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(CBY16-A-ZD09)

2016-11-04

王賢芝(1989-)，男，碩士，住院醫(yī)師。E-mail：294571253@qq.com

陳開，E-mail:chenkai1901@126.com

時(shí)間：2017-8-15 11∶26 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170815.1126.042.html

1005-3697(2017)-04-0555-05

R453.9

A