朱 飛, 李 鑫, 陳宇航, 陳 歡, 王 武, 萬春梅, 甘宗捷, 余 瑜(重慶醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院,重慶 400016)

·制藥技術(shù)·

2-[5-(3-羥基苯甲酰氨基)-1,3,4-噻二唑]基乙酸乙酯的合成

朱 飛, 李 鑫, 陳宇航, 陳 歡, 王 武, 萬春梅, 甘宗捷, 余 瑜*
(重慶醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院,重慶 400016)

以丙二酸二乙酯為起始原料，經(jīng)選擇性皂化、酸化、氯化、環(huán)合和酰胺化反應(yīng)合成了2-[5-(3-羥基苯甲酰氨基)-1,3,4-噻二唑]基乙酸乙酯(1)，總收率37.2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和LC-MS(ESI)確證。采用正交實(shí)驗(yàn)法[L9(34)]優(yōu)化了酰胺化反應(yīng)的條件。結(jié)果表明：在最優(yōu)反應(yīng)條件{n[2-(5-氨基-[1,3,4]-噻二唑)基乙酸乙酯] ∶n(三乙胺) ∶n(間羥基苯甲酰氯)=1 ∶2 ∶3，于20 ℃反應(yīng)8 h}下，1收率75.5%。

丙二酸二乙酯; 1,3,4-噻二唑; 酰胺反應(yīng); 藥物合成; 正交實(shí)驗(yàn)

1,3,4-噻二唑類化合物是一類重要的藥物中間體。如2-氨基-1,3,4-噻二唑能夠抑制淋巴肉瘤和黑色素瘤[1];2-芳基-5-烴基-1,3,4-噻二唑是高效的谷氨酰胺酶抑制劑[2];磺胺類1,3,4-噻二唑?qū)σ认侔┯袕?qiáng)烈的抑制作用[3];酰胺類1,3,4-噻二唑?qū)︷ぶ呒っ赣休^強(qiáng)的抑制作用[4]。因此，含有酰胺鍵的2-[5-(3-羥基苯甲酰氨基)-1,3,4-噻二唑]基乙酸乙酯(1)的合成研究具有重要的實(shí)際價(jià)值，但其合成研究的報(bào)道較少。

在本課題組前期工作和文獻(xiàn)[5]方法的基礎(chǔ)上，本文以丙二酸二乙酯為起始原料，經(jīng)選擇性皂化制得丙二酸單乙酯鉀鹽(2); 2經(jīng)酸化得丙二酸單乙酯(3); 3經(jīng)氯化得丙二酸單乙酯酰氯(4); 4經(jīng)環(huán)合得2-(5-氨基-[1,3,4]-噻二唑)基乙酸乙酯(5); 5與間羥基苯甲酰氯(6)經(jīng)酰胺化反應(yīng)合成了1(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和LC-MS(ESI)確證。采用正交實(shí)驗(yàn)法[L9(34)]優(yōu)化了酰胺化反應(yīng)的條件。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WC-1型顯微熔點(diǎn)儀；Varian Mercuryplus 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑, TMS為內(nèi)標(biāo))；PerkinElmer Spectrum one version B型紅外光譜儀(KBr壓片)；LC MS-IT-TOF型液質(zhì)聯(lián)用儀。

6按文獻(xiàn)[6]方法合成；丙二酸二乙酯,氨基硫脲和間羥基苯甲酸,Adamas試劑;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成

在反應(yīng)瓶中加入丙二酸二乙酯25.0 g(0.156 mol)和無水乙醇100 mL，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加氫氧化鉀8.8 g(0.157 mol)的無水乙醇(100 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)1 h。靜置，抽濾，保留濾餅，濾液濃縮為固體，與濾餅合并干燥得白色固體2 25.7 g，收率96.8%，m.p.197～199 ℃，(92.0%, 197～198 ℃[7])。

(2) 3的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 47.4 g(0.279 mol)和水28.5 mL，攪拌使其溶解；冰浴冷卻，緩慢滴加濃鹽酸25.6 mL(0.283 mol)，滴畢，于室溫反應(yīng)30 min。抽濾，濾液用乙酸乙酯(4×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(3×100 mL)洗滌，干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾得無色液體3 35.6 g，收率96.7%(96.2%[7])。

(3) 4的合成

在圓底燒瓶中加入3 30.0 g(0.227 mol)，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加氯化亞砜35.2 mL(0.48 mol)，滴畢，回流(60 ℃)反應(yīng)1 h。蒸除氯化亞砜，減壓蒸餾(90 ℃/4 kPa)得淡綠色液體4 31.8 g，收率93.1%(91.0%[8])。

(4) 5的合成

在反應(yīng)瓶中加入氨基硫脲4.0 g(0.044 mol)和4 13.2 g(0.088 mol)，攪拌下于室溫緩慢滴加甲烷磺酸12.8 g(0.132 mol)，滴畢，于120 ℃反應(yīng)1 h。倒入水中，用碳酸氫鈉溶液調(diào)至中性，靜置，抽濾，濾液用乙酸乙酯(4×50 mL)萃取，干燥，旋蒸得固體，與濾餅合并，用乙醇和水重結(jié)晶得白色針狀晶體5 4.65 g，收率56.6%(52.8%[5])。

(5) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入5 1.87 g(0.01 mol), THF 30 mL和三乙胺2.8 mL(0.02 mol)，緩慢滴加6 4.7 g(0.03 mol)的THF(10 mL)溶液，滴畢，攪拌下于20 ℃反應(yīng)8 h。倒入水中，攪拌，析出大量白色固體，靜置，抽濾，濾餅干燥后用二氯甲烷和甲醇重結(jié)晶得白色針狀固體1 2.35 g，收率75.5%， m.p.236～238 ℃;1H NMRδ: 12.880(s, 1H, NH), 9.865(s, 1H, OH), 7.573(s, 1H, ArH), 7.465(s, 1H, ArH), 7.358(s, 1H, ArH), 7.058(s, 1H, ArH), 4.239(s, 2H, CH2), 4.170～4.181(m, 2H, OCH2), 1.237(t,J=4.8 Hz, 3H, CH3);13C NMRδ: 169.23, 165.53, 160.72, 157.94, 157.34, 133.21, 130.15, 120.41, 119.27, 115.54, 61.55, 35.41, 14.45; IRν: 3 351(O—H), 3 164(N—H), 1 737(COO), 1 673(C=O), 1 610(C=N), 1 315(C—N) cm-1; LC-MS(ESI)m/z: 306.056 2{[M-H]-}, 330.050 6{[M+Na]+}。

反應(yīng)過程中，酰胺化反應(yīng)是合成1的關(guān)鍵步驟，其方法主要有4種：活化羧基法[6]、活性酯法(CDI)[9]、碳二亞胺法(EDCI/HOBT)[10]和鎓鹽類縮合法(HATU)[11]?；钚贼然ㄊ亲畛Ｓ玫姆椒ǎ钚怎シ〞呻孱惛碑a(chǎn)物；碳二亞胺法催化活性差；鎓鹽類縮合法催化活性好，但價(jià)格昂貴。因此，本文選擇活性羧基法將羧基活化成酰氯再與氨基反應(yīng)。

前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，5和6的摩爾比(A), 5和三乙胺摩爾比(B)，反應(yīng)溫度(C)和時(shí)間(D)對合成1影響較大。因此，采用正交實(shí)驗(yàn)法{L9(34)}對酰胺化反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果見表1和表2。

表1 因素與水平Table 1 Factors and levels

表2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 2 Results of orthogonal experiment

由表2可見，4種因素對收率影響大小依次為：A>C>B>D。其中A對收率的影響最為顯著。由表2還可見，酰胺化反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)條件為A3B2C2D3，即n(5) ∶n(6)=1 ∶3，n(5) ∶n(三乙胺)=1 ∶2，反應(yīng)溫度為20 ℃，反應(yīng)時(shí)間為8 h。在該條件下進(jìn)行了3次平行實(shí)驗(yàn)，收率分別為74.1%, 76.5%和75.8%，平均收率75.5%。

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Synthesis of Ethyl 2-[5-(3-Hydroxybenzamido)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetate

ZHU Fei, LI Xin, CHEN Yu-hang, CHEN Huan, WANG Wu, WAN Chun-mei, GAN Zong-jie, YU Yu*

(College of Pharmaceutical Sciences, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)

Ethyl 2-[5-(3-hydroxybenzamido)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetate(1), with total yield of 37.2%, was synthesized by the reactions of saponification, acidification, chlorination, cyclization and amidation from diethyl malonate. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR, IR and LC-MS(ESI). The amidation conditions were optimized by orthogonal experiment[L9(34)]. The results showed that under the optimum conditions{n[ethyl-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetate] ∶n(NEt3) ∶n(3-hydroxybenzoyl chloride)=1 ∶2 ∶3, reaction at 20 ℃ for 8 h}, the yield of 1 was 75.5%.

diethyl malonate; 1,3,4-thiadiazole; amide reaction; drug synthesis; orthogonal experiment

2017-04-01

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81172097, 30371632)

朱飛(1991-)，男，漢族，重慶人，碩士，主要從事藥物化學(xué)的研究。 E-mail： cqzf163@163.com

余瑜，教授， E-mail: yuyu3519@163.com

O626.2; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.08.17077