李遠(yuǎn)省, 蘇 甫, 何 菱(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 610041)

·研究論文·

新型1,4-二苯并二氮雜酮類(lèi)衍生物的合成及其抗癌活性

李遠(yuǎn)省, 蘇 甫*, 何 菱*
(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 610041)

以取代鄰硝基苯甲酸為起始原料，與二氯亞砜反應(yīng)制得鄰硝基苯甲酰氯，再與苯胺在堿性條件下反應(yīng)制得酰胺衍生物(6a～6d);以醋酸鈀為催化劑，6a～6d經(jīng)NBS溴代制得溴代衍生物(7a～7d); 7a～7d依次經(jīng)N-烷基化反應(yīng)，還原反應(yīng)和分子內(nèi)C—N鍵環(huán)合反應(yīng)合成了10個(gè)新型的1,4-二苯并二氮雜酮類(lèi)化合物(10a～10j),產(chǎn)率61%～78%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。初步體外活性測(cè)試結(jié)果表明:10a～10j對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(A549),人乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231)和宮頸癌細(xì)胞(HeLa)均有抑制作用。其中,10g和10i對(duì)A549, 10g對(duì)MDA-MB-231, 10h和10i對(duì)HeLa的抑制率大于50%。

鄰硝基苯甲酸; 1,4-二苯并二氮雜酮; 合成; 體外活性; 抗癌活性

BU-4664L是由Bristol M S于1996年首次在放線菌微單孢菌發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)的化合物。該化合物除對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有顯著的體外細(xì)胞毒性外(IC501.1～18 μmol·L-1)，在抗M990-6腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也顯示出對(duì)大鼠5-脂氧合酶具有顯著的抑制作用(IC501.7 μmol·L-1)[1]。此外,該化合物還具有良好的抗菌和結(jié)合外周苯二氮卓受體等活性[1-3]。BU-4664L的首次全合成由Takahashi Y等[4]于2015年完成。關(guān)于BU-4664L衍生物活性的研究很少，僅2010年由Miyanaga S等[5]報(bào)道了BU-4664L苯環(huán)上的三個(gè)羥基甲基化和酯化衍生物的抗侵潤(rùn)和抗血管生成活性的研究結(jié)果。

Scheme 1

為進(jìn)一步研究BU-4664L衍生物的抗癌活性，我們嘗試對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。(1)BU-4664L分子中含有3個(gè)羥基，分子穩(wěn)定性較差，容易被氧化。通過(guò)去掉3個(gè)羥基，保留母核結(jié)構(gòu)，可以增強(qiáng)分子穩(wěn)定性。(2)以較短的不飽和脂肪鏈替換分子中氮原子上的長(zhǎng)側(cè)鏈，增強(qiáng)分子水溶性。(3)在BU-4664L分子的兩個(gè)苯環(huán)上引入鹵原子，通過(guò)影響分子的電荷分布，增強(qiáng)對(duì)組織的滲透性。

基于此，本文以取代鄰硝基苯甲酸(4a～4d)為起始原料，與二氯亞砜反應(yīng)制得鄰硝基苯甲酰氯，再與苯胺在堿性條件下反應(yīng)制得酰胺衍生物(6a～6d);以醋酸鈀為催化劑，6a～6d經(jīng)N-溴代丁二酰亞胺(NBS)溴代制得溴代衍生物(7a～7d)[6]; 7a～7d依次經(jīng)N-烷基化反應(yīng)，還原反應(yīng)和分子內(nèi)C—N鍵環(huán)合反應(yīng)合成了10個(gè)新型的1,4-二苯并二氮雜酮類(lèi)化合物(10a～10j, Scheme 1)[7-8],產(chǎn)率61%～78%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。并初步研究了10a～10j對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(A549),人乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231)和宮頸癌細(xì)胞(HeLa)的體外抑制作用。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Varian Mercury 600 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Daltonics Data Analysis型質(zhì)譜儀；Beckman Coulter型細(xì)胞活力分析儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 6a～6d的合成(以6a為例)

在反應(yīng)瓶中加入4a 500 mg(2.99 mmol)和二氯亞砜3.4 mL(23.9 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)2 h。真空濃縮除去過(guò)量二氯亞砜，殘余物用二氯甲烷(11.5 mL)溶解后加入5a 289 mg(3.11 mmol)和吡啶2.4 mL的二氯甲烷(3 mL)溶液中，攪拌下反應(yīng)6 h(TLC監(jiān)控)。加入飽和碳酸氫鈉溶液50 mL，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V)純化得白色固體6a 711 mg。

用類(lèi)似的方法合成白色固體6b～6d。

(2) 7a～7d的合成(以7a為例)

在反應(yīng)瓶中加入6a 500 mg(2.07 mmol), TsOH·H2O 197 mg (1.03 mmol), NBS 380 mg(2.15 mmol)，醋酸鈀23 mg(0.104 mmol)和甲苯8 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)12 h(TLC監(jiān)控)。加入飽和碳酸氫鈉溶液40 mL，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(3×50 mL)洗滌,過(guò)濾，濾液用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得白色固體7a 554 mg。

用類(lèi)似的方法合成白色固體7b～7d。

(3) 8a～8d的合成(以8a為例)

在反應(yīng)瓶中加入7a 150 mg(0.467 mmol)和THF 5 mL，攪拌使其溶解；加入2.0 mol·L-1LDA溶液0.26 mL(0.554 mmol),于0 ℃攪拌15 min；加入1-溴-3-甲基-2-丁烯0.15 mL(0.577 mmol)，反應(yīng)3 h(TLC監(jiān)控)。加入飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(3×20 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=3/1)純化得黃色固體8a 160 mg。

用類(lèi)似的方法合成淡黃色固體8b～8d。

(4) 9a～9d的合成(以9a為例)

在反應(yīng)瓶中加入8a 100 mg(0.257 mmol),鐵粉72 mg(1.29 mmol),氯化銨28 mg(0.515 mmol)和混合溶劑(乙醇/水=3/1,V/V)2.5 mL,攪拌下回流反應(yīng)1.5 h(TLC監(jiān)控)。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，用硅藻土過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=5/1)純化得無(wú)色液體9a 82 mg。

用類(lèi)似的方法合成無(wú)色液體9b～9d。

(5) 10a～10j的合成(以10a為例)

在反應(yīng)瓶中加入9a 50 mg(0.139 mmol), Pd(dba)24.0 mg(0.006 95 mmol), Davephos 5.5 mg(0.013 9 mmol),叔丁醇鈉18.7 mg(0.195 mmol)和甲苯2 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)3 h(TLC監(jiān)控)。加入飽和氯化銨溶液10 mL，用硅藻土過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=5/1)純化得無(wú)色固體10a 28 mg。

用類(lèi)似的方法合成10b～10j。

10a: 白色固體;1H NMRδ: 7.83(s, 1H), 7.62(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.33～7.27(m, 2H), 7.13～7.11(m, 1H), 7.08～7.03(m, 3H), 6.94(t,J=7.6 Hz, 1H), 5.25～5.22(m, 1H), 4.51～4.49(m, 2H), 1.64(s, 6H);13C NMRδ: 167.7, 152.1, 145.2, 134.2, 132.4, 132.2, 125.8, 124.8, 123.6, 121.6, 121.5, 120.7, 118.9, 50.0, 25.6, 18.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H19N2O{[M+H]+}279.149 0, found 279.149 2。

10b: 淡黃色固體;1H NMRδ: 7.88～7.85(m, 1H), 7.30～7.25(m, 2H), 7.05～7.01(m, 3H), 6.92～6.89(m, 1H), 6.80～6.78(m, 1H);13C NMRδ: 168.3, 150.6, 143.9, 137.9, 134.7, 132.8, 132.3, 131.5, 125.7, 125.3, 124.0, 123.7, 122.5, 121.4, 120.1, 118.3, 49.0, 39.4, 26.3, 25.7, 17.6, 16.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H27N2O{[M+H]+}347.211 8, found 347.211 8。

10c: 白色固體;1H NMRδ: 7.77～7.73(m, 1H), 7.42～7.38(m, 1H), 7.29～7.27(m, 1H), 7.09～7.07(m, 2H), 7.00～6.92(m, 2H), 6.23(s, 1H), 5.42～5.38(m, 1H), 4.60～4.58(m, 2H), 1.73(s, 3H), 1.71(s, 3H);13C NMRδ: 167.4, 146.6, 143.0, 134.8, 133.4, 131.7, 131.5, 128.9, 128.4, 127.1, 125.9, 124.6, 123.6, 122.7, 122.4, 121.6, 121.0, 49.2, 25.6, 18.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H18N2OCl{[M+H]+}313.110 2, found 313.110 2。

10d: 淡黃色液體;1H NMRδ: 7.77～7.73(m, 1H), 7.41～7.38(m, 1H), 7.29～7.27(m, 1H), 7.09～7.07(m, 2H), 6.99～6.93(m, 2H), 6.22(s, 1H), 5.40～5.37(m, 1H), 5.03(m, 1H), 4.62～4.60(m, 2H), 2.07～2.00(m, 4H), 1.69(s, 3H), 1.66(s, 3H), 1.59(s, 3H);13C NMRδ: 167.4, 146.6, 138.3, 131.7, 131.5, 130.5, 128.9, 128.4, 127.1, 125.9, 124.6, 123.9, 123.7, 122.7, 122.4, 121.5, 120.9, 48.9, 39.4, 26.3, 25.7, 17.7, 16.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N2OCl{[M+H]+}381.172 6, found 381.172 8。

10e: 白色固體;1H NMRδ: 7.87～7.84(m, 1H), 7.30～7.18(m, 2H), 7.05～7.00(m, 1H), 6.82～6.80(m, 1H), 66.78～6.67(m, 2H), 5.73(s, 1H), 5.41～5.37(m, 1H), 4.57～4.55(m, 2H), 1.71(s, 3H), 1.68(s, 3H);13C NMRδ: 168.2, 161.2, 158.7, 150.2, 145.7, 134.8, 132.7, 132.3, 125.1, 124.8, 122.8, 121.1, 118.5, 110.5, 107.1, 49.3, 25.6, 18.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H18N2OF{[M+H]+} 297.139 7, found 297.139 8。

10f: 淡黃色液體;1H NMRδ: 7.88～786(m, 1H), 7.30～7.28(m, 1H), 7.22～718(m, 1H), 7.05～7.01(m, 1H), 6.81～6.79(m, 1H), 6.76～6.71(m, 1H), 6.68～6.65(m, 1H), 5.57(s, 1H), 5.39～5.36(m, 1H), 5.03～5.01(m, 1H), 4.58～4.56(m, 2H), 2.03(m, 4H), 1.68(s, 3H), 1.66(s, 3H), 1.58(s, 3H);13C NMRδ: 168.2, 160.8, 159.1, 150.1, 145.6, 138.4, 132.8, 132.4, 131.6, 130.8, 125.2, 123.9, 122.9, 121.1, 118.5, 110.7, 107.3, 49.1, 39.4, 26.3, 25.7, 17.7, 16.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N2OF{[M+H]+}365.202 3, found 356.202 4。

10g: 淡黃色液體;1H NMRδ: 7.88～7.85(m, 1H), 7.30～7.26(m, 1H), 7.22～7.18(m, 1H), 7.05～7.01(m, 1H), 6.81～6.79(m, 1H), 6.76～6.71(m, 1H), 6.68～6.66(m, 1H), 5.57(s, 1H), 5.40～5.37(m, 1H), 5.07～5.06(m, 2H), 4.58～4.57(m, 2H), 2.10～2.03(m, 8H), 1.69(s, 3H), 1.67(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H);13C NMRδ: 168.2, 160.8, 159.1, 150.1, 145.7, 138.5, 135.2, 132.8, 132.4, 131.3, 130.8, 125.2, 124.3, 123.7, 122.9, 121.0, 118.5, 110.7, 107.1, 49.1, 39.7, 39.4, 26.7, 26.3, 25.7, 17.6, 16.4, 16.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C28H34N2OF{[M+H]+}433.264 5, found 433.265 0。

10h: 白色固體;1H NMRδ: 7.97(s, 1H), 7.64(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.36(t,J=6.8 Hz, 1H), 7.30(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.21～7.20(m, 1H), 7.12～7.09(m, 1H), 7.05(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.99(t,J=7.2 Hz, 1H), 5.21(s, 1H), 4.50(d,J=6.0 Hz, 2H), 1.66(s, 3H), 1.65(s, 3H);13C NMRδ: 167.3, 151.2, 146.5, 134.7, 133.1, 132.7, 132.3, 129.4, 125.3, 124.6, 123.3, 122.0, 121.1, 120.1, 119.0, 47.9, 25.6, 18.1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H18N2OCl{[M+H]+}313.110 1, found 313.110 2。

10i: 淡黃色液體;1H NMRδ: 7.86(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.29(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.17( d,J=8.4 Hz, 1H), 7.06～6.99(m, 2H), 6.93(s, 1H), 6.79(d,J=8.0 Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 5.37(t,J=6.0 Hz, 1H), 5.03(t,J=6.0 Hz, 1H), 4.57(d,J=6.0 Hz, 2H), 2.07～2.02(m, 4H), 1.68(s, 3H), 1.66(s, 3H), 1.59(s, 3H);13C NMRδ: 168.0, 149.9, 145.0, 138.4, 133.4, 132.8, 132.5, 131.6, 130.7, 125.1, 124.7, 124.0, 123.0, 121.0, 120.2, 118.5, 49.0, 39.4, 26.3, 25.7, 17.7, 16.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N2OCl{[M+H]+}381.172 7, found 381.172 8。

10j: 淡黃色液體;1H NMRδ: 7.86(d,J=8.0 Hz, H), 7.27(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.17(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.04～6.79(m, 2H), 6.94(s, 1H), 6.79(d,J=8.0 Hz, 1H), 5.66(s, 1H), 5.39(t,J=6.0 Hz, 1H), 5.08～5.06(m, 2H), 4.57(d,J=6.0 Hz, 2H), 2.08～2.04(m, 8H), 1.67(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.40(s, 3H);13C NMRδ: 168.1, 150.1, 145.1, 141.1, 138.5, 135.2, 133.4, 132.8, 132.5, 131.3, 130.6, 125.1, 124.6, 124.3, 123.9, 122.9, 121.0, 120.2, 118.6, 49.0, 39.7, 39.4, 26.7, 26.3, 25.7, 17.7, 16.4, 16.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C28H34N2OCl{[M+H]+}449.235 4, found 449.235 4。

1.3 抗癌活性測(cè)定

將腫瘤細(xì)胞加入含10%胎牛血清,42 mmol·L-1谷氨酰胺，1 mmol·L-1丙酮酸鈉，100 μg·mL-1青霉素，100 μg·mL-1鏈霉素和0. 25 μg·mL-1兩性霉素的DMEM培養(yǎng)基中，于37 ℃, 5%CO2中常規(guī)培養(yǎng)24 h。將細(xì)胞接種在含10%胎牛血清的DMED培養(yǎng)基的24孔板上,接種密度為20 000個(gè)/孔，然后將細(xì)胞置于0.01 mmol·L-1～1 nmol·L-1BU-4664L衍生物中培養(yǎng)5 d。用等體積DMSO作空白對(duì)照。通過(guò)細(xì)胞活力分析儀計(jì)數(shù)，計(jì)算抑制率。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

通過(guò)Scheme 1所示路線成功合成了10個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的化合物，除最后一步外，其余各步反應(yīng)產(chǎn)率均大于85%。我們嘗試修改部分合成路線，希望將8經(jīng)一步C—N鍵環(huán)合反應(yīng)獲得終產(chǎn)物，以縮短反應(yīng)路線[9-10]，但沒(méi)有成功。

我們還對(duì)BU-4664L的全合成路線進(jìn)行了優(yōu)化。文獻(xiàn)[4]報(bào)道的方法是在6的結(jié)構(gòu)中先接上側(cè)鏈，再引入Br,但作者在衍生物的合成中未獲成功。最后，我們改為先引入Br,再上側(cè)鏈，順利完成了目標(biāo)化合物的合成。此外，我們還優(yōu)化了8經(jīng)鐵粉還原反應(yīng)的條件。在最佳反應(yīng)條件[Fe 5 eq., NH4Cl 2 eq.,V(乙醇)/V(水)=3/1]下，產(chǎn)率大于85%(78%[4])。

2.2 抗癌活性

表1為10a～10j對(duì)A549, MB231和HeLa的抑制活性。由表1可見(jiàn)，10a～10j對(duì)3種癌細(xì)胞均有一定的抑制作用。其中，10d和10g對(duì)A549的抑制率分別為52.1%和50.3%; 10g對(duì)MDA-MB-231的抑制率為58.5%; 10c和10d對(duì)HeLa的抑制率分別為70.1%和69.2%。初步的構(gòu)效分析表明，引入F, Cl能增強(qiáng)化合物對(duì)細(xì)胞的滲透性，也能改變化合物的極性，這可能是明顯提高其對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用的原因之一。

表1 10a～10j的抗腫瘤活性Table 1 Antitumor activities of 10a～10j

*μmol·L-1。

合成了10個(gè)新型的1,4-二苯并二氮雜酮類(lèi)化合物(10a～10j),產(chǎn)率61%～78%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。體外初步活性測(cè)試表明:10a～10j對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(A549),人乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231)和宮頸癌細(xì)胞(HeLa)均有抑制作用。其中,10d和10g對(duì)A549, 10g對(duì)MDA-MB-231, 10c和10d對(duì)HeLa的抑制率大于50%。結(jié)構(gòu)中含鹵素的化合物(10c, 10d和10g)對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用明顯增強(qiáng)，這為BU-4664L衍生物的結(jié)構(gòu)改造和抗癌活性研究有一定借鑒意義。10還具有調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的活性，相關(guān)研究正在進(jìn)行之中。

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Synthesis of Novel 1,4-Dibenzodiazepin Compounds and Their Anticancer Activities

LI Yuan-sheng, SU Fu*, HE Ling*

(West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

The amide derivatives(6a～6d) were obtained by the reaction of substitutedo-nitrobenzoic acids with SOCl2, then reaction with aniline under basic condition. The brominated derivatives(7a～7d) were prepared by NBS-bromination of 6a～6d, using Pd(OAc)2as the catalyst. Ten novel 1,4-dibenzodiazepin compounds(10a～10j) were synthesized by the reaction ofN-alkylation, reduction and intramolecular C—N bond cyclization from 7a～7d, respectively. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI). The preliminaryinvitrobio-activity tests showed that 10a～10j had certain inhibitory effects on non-small cell lung cancer cell(A549), human breast cancer cell(MDA-MB-231) and cervical cancer cell(HeLa). Among them, the inhibition rates of 10g and 10i on A549, 10g and 10h on MDA-MB-231 and 10i on HeLa were above 50%.

o-nitrobenzoic acid; 1,4-dibenzodiazepinone; synthesis;invitrobioactivity; anticancer activity

2017-04-15

川大-瀘州戰(zhàn)略合作基金資助項(xiàng)目(2013CDLZ-S18)

李遠(yuǎn)省(1988-)，男，漢族，山東菏澤人，碩士研究生，主要從事藥物化學(xué)的研究。 E-mail: 377095649@qq.com

蘇甫,實(shí)驗(yàn)師, E-mail: sufu@scu.edu.cn; 何菱，教授， E-mail: lhe2001@sina.com

O624.6; O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.08.17087