康琪，萬征

? 綜述 ?

Galectin-3與心血管疾病的關系

康琪1，萬征1

最近研究顯示半乳糖凝集素（Galectin）以及家族中的半乳糖凝集素3（Galectin-3）參與許多病理生理過程，包括炎癥反應和纖維化、腫瘤生長發(fā)育、神經(jīng)變性、動脈粥樣硬化、糖尿病及傷口修復[1]。作為非特異性病理因子，其在心血管病中承擔的角色已有諸多進展，值得學界關注。

1 Galectin-3的生物學特點與作用

Galectin屬于凝集素家族，具有保守的氨基酸序列，能特異地識別β-半乳糖苷結構[2]。脊椎動物（如魚、鳥、兩棲動物及哺乳動物）可表達半乳糖凝集素，無脊椎動物（如蠕蟲，昆蟲等）甚至低等生物如海綿和菌類也都可表達，這表明半乳糖凝集素普遍存在于生物界，并具有重要的生物學作用。目前在脊椎動物中已發(fā)現(xiàn)15種凝集素家族成員[3,4]。脊椎動物的半乳糖凝集素主要存在于細胞質和細胞核、細胞表面及細胞外基質。在所有脊椎動物的半乳糖凝集素中，Galectin-3具有獨特的類似嵌合體結構；單一的多肽鏈形成兩個獨特的結構域，由短的氨基酸片段串聯(lián)重復組成的不典型N端結構域和碳水化合物可識別的C端結構域（CRD，圖1）[5]。Galectin-3通過CRD與一系列細胞外基質蛋白、糖類、非糖基化分子及胞外受體（膠原Ⅳ）等發(fā)生聯(lián)系，從而發(fā)揮其生物學效應（如細胞穩(wěn)態(tài)、免疫反應、器官和血管形成及腫瘤浸潤和轉移）[6-10]。

Galectin-3與位于細胞基質中的各種配體，包括層黏連蛋白、膠原蛋白、整合素等發(fā)生作用[9,11]。β 1-整合素介導Galectin-3從細胞外環(huán)境進入細胞質。細胞外Galectin-3調節(jié)細胞移動和細胞-細胞間的相互作用，而細胞內Galectin-3控制細胞周期和凋亡[12]。

2 Galectin-3與心肌炎癥及纖維化

圖1 Galectin-3的結構

Galectin-3存在于正常組織中，如腎臟、心臟、腦、胰臟、肝臟等，通常呈現(xiàn)低水平表達[13]，但在病理狀態(tài)下，Galectin-3表達水平明顯升高。成人Galectin-3的表達主要和上皮細胞和骨髓細胞有關。Galectin-3也可在與免疫相關的細胞中表達，如中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、不同組織中的單核細胞與巨噬細胞等[14,15]，參與/調節(jié)炎癥反應和纖維化。

Galectin-3參與不同器官的纖維化形成過程，Galectin-3通過激活細胞周期蛋白D1引起心肌成纖維細胞增生，作用于成纖維細胞并啟動促纖維化程序[14]。體外Galectin-3把靜止的成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞（包括肌動蛋白、肌球蛋白和其他肌肉蛋白的成纖維樣細胞），產(chǎn)生并分泌基質蛋白包括膠原蛋白、纖維連接蛋白和轉化生長因子-β （TGF-β）[16]。體內Galectin-3與成纖維細胞分化為肌成纖維細胞、膠原合成、炎癥反應、及腎臟上皮細胞-間葉細胞轉換有關[17]。

3 Galectin-3與心血管疾病

研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中Galectin-3水平的增加可能預示心肌梗死后左室重構的進程，并也可確定患者新發(fā)慢性心力衰竭（CHF）及心房顫動的風險增加[17]。

3.1 Galectin-3與動脈粥樣硬化 Galectin-3參與動脈粥樣硬化的發(fā)病機制和病理過程（如炎癥反應、增生和巨噬細胞趨化性）。目前, 許多實驗顯示Galectin-3在動脈粥樣硬化形成過程中起到了促進作用。MacKinnon等[18]發(fā)現(xiàn)小鼠和人的動脈粥樣硬化斑塊中Galectin-3高度表達，ApoE/Galectin-3敲除小鼠給予高脂飲食，小鼠主動脈及其分支中動脈粥樣硬化病變形成減少，斑塊中巨噬細胞M2型的活化減少；Galectin-3抑制劑柑橘果膠可減少主動脈斑塊容積，抑制Galectin-3，減少動脈粥樣斑塊。與促進動脈粥樣斑塊生長相比，Galectin-3 實質上更多的作用是引起動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定[19]。臨床試驗發(fā)現(xiàn)血漿Galectin-3水平與心肌缺血的嚴重性相關，不穩(wěn)定型心絞痛患者Galectin-3高于穩(wěn)定型心絞痛患者，三支病變患者Galectin-3水平高于單只或雙支病變患者，提示Galectin-3是與動脈粥樣硬化斑塊嚴重性或不穩(wěn)定的異常變化有關的一類生物標記物[20]。

3.2 Galectin-3與急性心肌梗死（AMI） AMI仍是我國心血管疾病的主要死亡原因之一。目前認為AMI是多種致病因素組合所造成的結果，包括炎癥反應和血栓形成[21,22]。AMI患者心肌受損后，受損心肌產(chǎn)生炎癥反應及纖維化信號，激活體內巨噬細胞并分泌Galectin-3。研究發(fā)現(xiàn)[23]AMI患者血中Galectin-3水平與白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和C反應蛋白（CRP）等因子相關（r分別為0.488，0.514，0.517；P均＜0.01）。AMI大鼠梗死區(qū)心肌Galectin-3mRNA、collagenⅠmRNA、collagen ⅢmRNA和TIMP-1 mRNA表達升高，一周后達到峰值。梗死區(qū)Galectin-3水平與巨噬細胞浸潤、collagenⅠ、collagen Ⅲ、TIMP-1這些纖維化表達指標相關，研究顯示Galectin-3通過促進心肌纖維化參與心肌梗死后心肌重構過程是可能的致病途徑之一[24]。上述結果為Galectin-3作為一個新的與AMI相關的炎癥生物標志物提供了依據(jù)。

近年來，Galectin-3逐漸成為參與心肌梗死后心臟重構及預后的研究熱點。ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的血漿中Galectin-3水平高于非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，更高于正常人群。并且高水平Galectin-3 的STEMI患者死亡率較高，同樣高水平Galectin-3的AMI患者有較低的左室射血分數(shù)（LVEF）[25]。前壁STEMI中左室重構患者血漿Galectin-3水平高于無左室重構者，故Galectin-3增高可能預測經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后前壁STEMI患者易發(fā)生左室重構[26]。還有學者對外周動脈疾病患者進行了為期5年的隨訪研究，以評價測定Galectin-3的臨床價值，研究發(fā)現(xiàn)在外周動脈疾病患者的Galectin-3水平增加，與心血管疾病死亡率風險的增加有顯著獨立相關性[27]。

3.3 Galectin-3與CHF CHF是全球心血管疾病發(fā)病和死亡的主要原因，Galectin-3引起的心臟炎癥和纖維化參與了CHF的的發(fā)生和發(fā)展，最終影響CHF患者的死亡率。心肌中Galectin-3水平上調，刺激巨噬細胞遷移，成纖維細胞增生及纖維化發(fā)展（圖2），后者則是導致心肌重構并對心力衰竭的演變和發(fā)展起到了決定性作用的因素之一[28]。

圖2 成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化

血漿Galectin-3水平增高可預測CHF的不良后果，如與CHF事件增加的風險和患者全因死亡率及再入院率相關聯(lián)[29,30]。轉基因Ren2心力衰竭大鼠模型的心肌活檢顯示，早期心肌代償性肥厚階段，大鼠Galectin-3已明顯升高，但CHF大鼠心肌Galectin-3升高程度是心肌代償肥厚大鼠的5倍。Galectin-3注入健康SD大鼠心包腔內可引起左室心功能不全和膠原纖維沉積。Galectin-3與激活的心肌中吞噬細胞共存，其結合位點在大鼠心肌成纖維細胞和細胞外基質。Galectin-3可誘導心肌成纖維細胞增生和Ⅰ型膠原生成增加，但膠原Ⅲ無變化，膠原Ⅰ/Ⅲ比率增加3倍。Galectin-3蛋白表達量最高的大鼠實驗組的心臟纖維化程度最重，且在12～14周內發(fā)展為CHF。這表明針對CHF患者炎癥反應的病理環(huán)節(jié)的治療可能從CHF早期階段就已經(jīng)開始了，并且可能需要對抗包括Galectin-3在內的多種炎癥介質。有報告分別取心肌肥厚和LVEF下降的主動脈狹窄患者及左室心肌肥厚和LVEF值正常/增高的主動脈狹窄患者的心室肌進行活檢，結果發(fā)現(xiàn)LVEF下降，患者的心室肌Galectin-3水平上調[16]。壓力負荷促進心肌巨噬細胞滲透并分泌Galectin-3， Galectin-3與其糖復合物EGFR（表皮生長因子）橫向連接，激活ERK信號，促進成纖維細胞的增生/分化,引起心肌纖維化和舒張功能不全[31]。

N-乙酰絲-天冬-賴-脯氨酸（Ac-SDKP）是一種抗炎抗纖維化肽類，若把Galectin-3和/或Ac-SDKP注入SD大鼠的心包腔內，發(fā)現(xiàn)單純給予Galectin-3大鼠組心肌中巨噬細胞及左室膠原含量升高，并且LVEF降低，而Galectin-3+Ac-SDKP組中Galectin-3所引起的上述作用減輕，即炎癥和纖維化程度減輕，降低的LVEF升高，表明Ac-SDKP可抑制和阻止Galectin-3在炎癥反應中所引起的心臟重構和心功能不全[32]。檢測急性冠脈綜合征（ACS）患者發(fā)病7 d內血漿Galectin-3水平并隨訪2年，發(fā)現(xiàn)其高于中位數(shù)16.7 μ g/L患者有較高的CHF發(fā)病風險。Galectin-3與ACS后發(fā)生CHF的風險有密切關系，表明Galectin-3可做為引起CHF負性重構的一個臨床標志物[33]。最近美國FDA批準將Galectin-3作為CHF危險分層的一個新的生物標志物，而且由最新的AHA/ ACC指南接受，作為Ⅱb類推薦[34]。

3.4 Galectin-3與心房顫動（房顫） 電重構、結構重構和收縮功能重構是房顫發(fā)生的三大重要病理學因素，纖維化是致心律失常性結構重構的標志[35]。持續(xù)性房顫患者比陣發(fā)性房顫患者的心房纖維化更多更重[36]。Galectin-3是促進心肌纖維化介質，Galectin-3水平可能與心房纖維化及房顫發(fā)生有關。正常心功能的房顫患者比無房顫的正常對照組的血漿中Galectin-3和左房容積指數(shù)（LVAI）明顯升高。持續(xù)性房顫比陣發(fā)性房顫患者的Galectin-3及LVAI水平更高，其左房重構更為嚴重，提示血漿Galectin-3和LVAI均為房顫發(fā)生的獨立預測因子[37]。Galectin-3≥15 ng/ml和左房內徑≥40 mm的患者可被估測到射頻消融術后房顫的復發(fā)率增高[38]。首次發(fā)生AMI并行PCI治療且既往無CHF的患者，Galectin-3水平升高與患者住院期間新發(fā)房顫和應用利尿劑治療有獨立的相關性[39]，Galectin-3或許可以作為房顫患者的防治策略中的一項參考指標。

3.5 Galectin-3與肺動脈高壓（PH） PH可引起右心重構，即心腔變大和右室肥厚及細胞外基質變化以及右室收縮功能衰退。Galectin-3是心臟細胞外基質代謝調節(jié)因子，同時也是左室重構的生物標志，最近實驗證明肺動脈高壓患者血漿中Galectin-3、TIMP-1明顯較對照組增高，Galectin-3 與PH患者右室形態(tài)和功能相關，同時與PHA循環(huán)中細胞外基質代謝相關[40]。PH的血管疾病特征是進展的血管和心臟纖維化，而PAH中Galectin-3水平的增加反映了血管和右室的纖維化[41]。特發(fā)性PH及結締組織病合并PH患者血漿中Galectin-3、醛固酮均明顯升高，且Galectin-3和NT-proBNP水平與PHA患者的心功能相關，表明Galectin-3在特發(fā)性PH及結締組織病合并PH的病理信號轉導中發(fā)揮作用，同時標志著疾病進展及功能狀態(tài)[42]。

Galectin-3是PH獨立和強有力的預后指標。作為PH預后的生物指標和可能的治療目標，需大量研究進一步評價Galectin-3的作用[43]。

4 Galectin-3治療心血管病的新靶點

研究顯示[33]抗纖維化四肽Ac-SDK P是首個能夠抑制Galectin-3致纖維化作用的生物復合物，其通過與Galectin-3的CRD結合而降低Galectin-3活性。其次，果膠已作為Galectin-3的抑制劑廣泛用于臨床研究，改良的柑橘果糖（MCP）是目前主要研究的一種果糖，可有效抑制Galectin-3的致纖維化活性。但尚不清楚果膠是否僅通過抑制Galectin-3來發(fā)揮抗纖維化作用[44]（圖3）。

圖3 天然配體結合Galectin-3并激活Galectin-3

Yu等[15]對REN2大鼠應用Galectin-3抑制劑N-已酰氨基乳糖，抑制Galectin-3而降低了左室功能失調和纖維化，同時還伴隨膠原（Ⅰ和Ⅲ）生成、加工、切割、交聯(lián)和沉積減少的作用。從長遠來看，抑制Galectin-3也減慢升主動脈縮窄術小鼠模型中心臟重構的進展。腹腔注射醛固酮鹽的高血壓大鼠表現(xiàn)有血管肥厚、炎癥、纖維化及主動脈Galectin-3表達的增加，而安體舒通和MCP都有逆轉上述病理改變的效果。野生型和Galectin-3敲除小鼠均給予醛固酮，提高野生型小鼠主動脈Galectin-3表達，炎癥反應和Ⅰ型膠原纖維含量，但Galectin-3敲除小鼠無任何變化，說明在醛固酮所引起的血管平滑肌細胞的炎癥和纖維化反應中，Galectin-3是必需的作用因子，其在血管纖維化中起到了關鍵作用[45]。

Galectin-3作為新的普遍存在的生物活性因子，在心肌炎癥，纖維化等方面起到了重要的生物學作用，抑制Galectin-3可阻止心肌炎癥反應和纖維化，從而有效防止心肌重構，給未來的心血管疾病的防治帶來新的啟迪，但其承擔的諸多角色和機理尚在闡明中。

[1] Yang RY,Rabinovich GA,Liu FT. Galectins: structure,function and therapeutic potential[J]. Expert Reviews in Molecular Medicine,2008, 10(article e17):e17.

[2] Barondes SH,Castronovo V,Cooper DN,et al. Galectins:a family of animal beta-galactoside-binding lectins[J]. Cell,1994,76(4):597-8.

[3] Barondes SH,Cooper DN,Gitt MA,et al. Galectins:structure and function of a large family ofanimal lectins[J]. J Biol Chem,1994,269 (33):20807-10.

[4] Cooper DNW,Cooper DN. Galectinomics:finding themes in complexity[J]. Biochimica Et Biophysica Acta,2002, 1572(2-3):209-31.

[5] Houzelstein D,Gon alves IR,Fadden AJ,et al. Phylogenetic analysis of the vertebrate galectin family[J]. Molecular Biology & Evolution, 2004,21(7):1177-87.

[6] Br le FVD,Califice S,Castronovo V. Expression of galectins in cancer: A critical review[J]. Glycoconjugate Journal,2004,19(7-9):537.

[7] Hsu DK,Liu FT. Regulationof cellular homeostasis by galectins[J]. Glycoconj J,2004,19(7-9):507-15.

[8] Liu FT. Regulatory Roles of Galectins in the Immune Response[J]. International Archives of Allergy & Immunology,2005, 136(4):385-400.

[9] Ochieng J,Furtak V,Lukyanov P. Extracellular functions of galectin-3[J]. Glycoconjugate Journal,2004,19(7-9):527-35.

[10] Liu FT,Rabinovich GA. Galectins as modulators of tumour progression[J]. Nature Reviews Cancer,2005,5(1):29-14.

[11] Furtak V,Hatcher F,Ochieng J. Galectin-3 mediates the endocytosis of beta-1 integrins by breast carcinoma cells[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications,2001,289(4):845-50.

[12] Kim HR,Lin HM,Biliran H,et al. Cell cycle arrest and inhibition of anoikis by galectin-3 in human breast epithelial cells[J]. Cancer Research,1999,59(16):4148-54.

[13] Kim H,Lee J,Hyun JW,et al. Expression and immunohistochemical localization of galectin-3 in various mouse tissues[J]. Cell Biology International,2007,31(7):655-62.

[14] Dumic J,Dabelic S,Fl gel M. Galectin-3:an open-ended story[J]. Biochimica Et Biophysica Acta General Subjects,2006, 1760(4):616-35.

[15] Yu L,Ruifrok WP,Meissner M,et al. Genetic and pharmacological inhibition of galectin-3 prevents cardiac remodeling by interfering with myocardial fibrogenesis[J]. Circulation Heart Failure,2013,6(1): 107-17.

[16] Sharma U C,Pokharel S,van Brakel TJ,et al. Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction[J]. Circulation,2004, 110(19):3121-8.

[17] Meijers WC,Velde ARVD,Pascual-Figal DA,et al. Galectin-3 and post-myocardial infarction cardiac remodeling[J]. European Journal of Pharmacology,2015,763(Pt A):115-21.

[18] Mackinnon AC,Liu X,Hadoke PW,et al. Inhibition of galectin-3 reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice[J]. Glycob iology,2013,23(6):654-63.

[19] Maiolino G,Rossitto G,Pedon L,et al. Galectin-3 predicts longterm cardiovascular death in high-risk patients with coronary artery disease[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2015,35(3):725-32.

[20] Falcone C,Lucibello S,Mazzucchelli I,et al. Galectin-3 plasma levels and coronary artery disease:a new possible biomarker of acute coronary syndrome[J]. International Journal of Immunopathology & Pharmacology,2011,24(4):905-13.

[21] Dabek J,Kulach A,Smolka G,et al. Expression of genes encoding kinin receptors in peripheral blood mononuclear cells from patients with acute coronary syndromes[J]. Internal Medicine Journal,2008,38(12): 892-6.

[22] Utü k O,Sekuri C,Bayturan O,et al. The effects of clarithromycin treatment on cardiac events in acute coronary syndrome patients[J]. The Anatolian journal of cardiology,2004,4(3):213-6.

[23] Alturfan AA,Basar I,Emekli-Alturfan E,et al. Galectin-3 and plasma cytokines in patients with acute myocardial infarction[J]. Lab Med, 2014,45(4):336-41.

[24] Sanchezmas J,Lax A,Asensiolopez MC,et al. Galectin-3 expression in cardiac remodeling after myocardial infarction[J]. International Journal of Cardiology,2014,172(1):e98-e101.

[25] George M,Shanmugam E,Srivatsan V,et al. Value of pentraxin-3 and Galectin-3 in acute coronary syndrome:a short-term prospective cohort study[J]. Ther Adv Cardiovasc Dis,2015,9(5):275-84.

[26] Di TG,Caretta G,De MR,et al. Galectin-3 predicts left ventricular remodelling after anterior-wall myocardial infarction treated by primary percutaneous coronary intervention[J]. Heart,2017,103(1):71-7.

[27] Madrigal-Matute J,Lindholt JS,Fernandez-Garcia CE,et al. Galectin-3,a biomarker linking oxidative stress and inflammation with the clinical outcomes of patients with atherothrombosis[J]. Journal of the American Heart Association,2014,3(4).

[28] Filipe MD,Meijers WC,Rogier v d VA,et al. Galectin-3 and heart failure:Prognosis,prediction & clinical utility[J]. Clinica Chimica Acta,2015,443:48-56.

[29] Shah RV,Chen-Tournoux AA,Picard MH,et al. Galectin-3,cardiac structure and function,and long-term mortality in patients with acutely decompensated heart failure[J]. European Journal of Heart Failure,2010,12(8):826-32.

[30] de Boer RA,Lok DJ,Jaarsma T,et al. Predictive value of plasma Galectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejection fraction[J]. Ann Med,2011,43(1):60-8.

[31] Chen JJ,Hao WR,Chang KC,et al. LBOS 02-03 THE INFILTRATING MACROPHAGE-SECRETED GALECTIN-3 PLAY S AN ESSENTIAL ROLE IN CARDIAC FIBROSIS AND DIASTOLIC FUNCTION IN MURINE PRESSURE-OVERLOAD MODEL[J]. Journal of Hypertension,2016,34:e549.

[32] Liu YH,D'Ambrosio M,Liao TD,et al. N-acetyl-seryl-aspartyllysyl-proline prevents cardiac remodeling and dysfunction induced by galectin-3,a mammalian adhesion/growth-regulatory lectin[J]. American Journal of Physiology Heart & Circulatory Physiology,2009, 296(2):H404-H412.

[33] Grandin EW,Jarolim P,Murphy SA,et al. Galectin-3 and the development of heart failure after acute coronary syndrome: pilot experience from PROVE IT-TIMI 22[J]. Journal of the American College of Cardiology,2011,57(14):267-73.

[34] Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am CollCardiol,2013,62(16):e147-239.

[35] Allessie M,Ausma J,Schotten U. Electrical,contractile and structural remodeling during atrialfibrillation[J]. Cardiovasc Res,2002,54(2):230-46.

[36] Kuppahally SS,Akoum N,Burgon NS,et al. Left Atrial Strainand Strain Rate in Patients With Paroxysmal and Persistent Atrial Fibrillation[J]. Circ Cardiovasc Imaging,2010,3:231-9.

[37] Gurses KM,Yalcin MU,Kocyigit D,et al. Effects of persistent atrial fibrillation on serum galectin-3 levels[J]. American Journal of Cardio logy,2014,115(5):647-51.

[38] Clementy N,Benhenda N,Piver E,et al. Serum Galectin-3 Levels Predict Recurrences after Ablation of Atrial Fibrillation[J]. Scientific Reports,2016,6:34357.

[39] Szadkowska I,Wlaze RN,Miga M,et al. The association between galectin-3 and clinical parameters in patients with first acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary angioplasty[J]. Cardiology Journal,2013,20(6):577-82.

[40] Fenster BE,Lasalvia L,Schroeder JD,et al. Galectin-3 levels are associated with right ventricular functional and morphologic changes in pulmonary arterial hypertension[J]. Heart & Vessels, 2016,31(6):939-46.

[41] Nishi Y,Sano H,Kawashima T,et al. Role of galectin-3 in human pulmonary fibrosis[J]. Allergology International Official Journal of the Japanese Society of Allergology,2007,56(1):57-65.

[42] Calvier L,Legchenko E,Grimm L,et al. Galectin-3 and aldosterone as potential tandem biomarkers in pulmonary arterial hypertension[J]. Heart,2016,102(5):390-6.

[43] Mazurek JA,Horne BD,Saeed W,et al. Galectin-3 Levels Are Elevated and Predictive of Mortality in Pulmonary Hypertension[J]. Heart Lung & Circulation,2017.

[44] de Boer RA,Ar VDV,Mueller C,et al. Galectin-3:a modifiable risk factor in heart failure[J]. Cardiovascular Drugs & Therapy,2014, 28(3):237-46.

[45] Calvier L,Miana M,Reboul P,et al. Galectin-3mediates aldosteroneinduced vascular fibrosis[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2013, 33(1):67-75.

本文編輯：孫竹

R54

A

1674-4055(2017)07-0881-04

1300052 天津,天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 心內科

萬征,E-mail:wanzhhh@vip.126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.38