，邢玉微，許樟榮

(1.悉尼阿爾弗雷德王子醫(yī)院 糖尿病中心，澳大利亞 悉尼 NSW1000；2.石家莊市第二醫(yī)院 糖尿病管理中心，河北 石家莊 050051；3.解放軍第306醫(yī)院 全軍糖尿病診治中心，北京 100101)

·專題·

妊娠糖尿病早期識(shí)別的必要性

JenciaWong1，邢玉微2，許樟榮3

(1.悉尼阿爾弗雷德王子醫(yī)院 糖尿病中心，澳大利亞 悉尼NSW1000；2.石家莊市第二醫(yī)院 糖尿病管理中心，河北 石家莊 050051；3.解放軍第306醫(yī)院 全軍糖尿病診治中心，北京 100101)

孕期輕度的高血糖(低于非妊娠糖尿病的血糖數(shù)值)和不良的妊娠結(jié)局呈線性相關(guān)。但是由于以下幾個(gè)因素，不良妊娠結(jié)局(HAPO)研究是基于孕晚期的血糖與HAPO關(guān)系的研究；非糖尿病妊娠早期血糖數(shù)據(jù)有限；血糖在整個(gè)孕期變化較大，我們不能在整個(gè)孕期應(yīng)用同樣診斷切點(diǎn)。盡管對(duì)孕早期的妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)存在爭(zhēng)議，但已有研究顯示孕早期的血糖水平預(yù)示了HAPO。悉尼阿爾弗雷德王子醫(yī)院糖尿病中心研究顯示孕早期的高血糖即使經(jīng)過(guò)血糖控制仍然沒(méi)有降低HAPO的風(fēng)險(xiǎn)?；蛟S這與胎兒血糖偷竊現(xiàn)象，新生兒高胰島素血癥緩解了母親的高血糖等因素有關(guān)。目前尚沒(méi)有有效的研究提示血糖干預(yù)可以減少HAPO。需要關(guān)注妊娠期的高血糖。了解孕早期高血糖和HAPO的關(guān)系。

糖尿病，妊娠；妊娠結(jié)局；血糖；診斷；血紅蛋白A，糖基化

JenciaWong教授是澳大利亞悉尼阿爾弗雷德王子醫(yī)院的高級(jí)內(nèi)分泌專家，同時(shí)是悉尼大學(xué)悉尼醫(yī)學(xué)院的臨床副教授。也是國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)教育中心-阿爾弗雷德王子糖尿病中心的臨床試驗(yàn)和研究小組的主要負(fù)責(zé)人。她目前擔(dān)任澳大利亞糖尿病研究項(xiàng)目撥款委員會(huì)高級(jí)主席，同時(shí)也是一個(gè)澳大利亞糖尿病研究基金會(huì)的董事。她也服務(wù)于澳大利亞國(guó)立糖尿病審計(jì)咨詢小組，同時(shí)也是屬于澳大利亞糖尿病學(xué)會(huì)和澳大利亞內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的委員。Email:Jencia.Wong@sswahs.nsw.gov.au

許多研究證實(shí)妊娠糖尿病(gestationaldiabetesmellitus，GDM)增加多種不良妊娠結(jié)局(hyperglycemiaandadversepregnancyoutcome，HAPO)風(fēng)險(xiǎn)[1]，治療的獲益僅限于在懷孕24周及之后被診斷出的婦女。對(duì)于24周后診斷的GDM而言，治療的獲益非常有限[2]?；诖?，一般公認(rèn)從孕24周開(kāi)始進(jìn)行GDM篩查，國(guó)際糖尿病和妊娠研究組(InternationalAssociationofDiabetesandPregnancyStudyGroups，IADPSG)修訂了GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且世界衛(wèi)生組織(WHO)也采納了這一診斷標(biāo)準(zhǔn)，即75g糖耐量試驗(yàn)，如果空腹血糖≥5.1mmol/L，餐后1小時(shí)血糖≥10.0mmol/L，2小時(shí)血糖≥8.5mmol/L，任何一項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)即可診斷GDM。那么孕24周前及孕早期進(jìn)行血糖檢測(cè)是否合理呢？首先讓我們看一下以下兩名患者，女性30歲，有糖尿病家族史，體重指數(shù)(BMI)22.5kg/m2，孕24周查空腹血糖5.9mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)5.4%，根據(jù)現(xiàn)行的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以診斷為GDM；另一例患者同樣有糖尿病家族史，BMI22.5kg/m2，HbA1c5.4%，不同的是孕8周查空腹血糖5.9mmol/L。這例患者患者可以診斷為GDM嗎？誰(shuí)有更高的HAPO的風(fēng)險(xiǎn)，治療目標(biāo)是什么？ 下面將從孕期高血糖的分類(lèi)，孕早期GDM的定義，對(duì)早期GDM治療是否有效，目前的干預(yù)措施等幾個(gè)方面為大家介紹一下最新的臨床研究結(jié)果，或許可以告訴我們答案。

1 孕期高血糖的分類(lèi)

孕期高血糖的發(fā)生率在全球逐年攀高，孕期高血糖主要包括妊娠前存在的糖尿病和孕期的高血糖，其中大多數(shù)為GDM，前者包括1型糖尿病，2型糖尿病，其他類(lèi)型糖尿病(諸如纖維囊性化，單基因糖尿病，類(lèi)固醇激素誘導(dǎo)的糖尿病等)；后者包括孕期顯性糖尿病和GDM，這其中涵蓋了未診斷的孕前存在的2型糖尿病，進(jìn)展中的1型糖尿病，單基因糖尿病和類(lèi)固醇激素誘導(dǎo)的糖尿病。相較于GDM，孕前糖尿病合并妊娠者的母親和胎兒的風(fēng)險(xiǎn)更高。一般來(lái)說(shuō)，孕期高血糖對(duì)母嬰的具體風(fēng)險(xiǎn)包括自然流產(chǎn)、胎兒異常、先兆子癇、胎兒宮內(nèi)死亡、巨大兒、新生兒低血糖和新生兒高膽紅素血癥等。隨著血糖的升高，各種并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯上升。此外，孕期高血糖可能增加后代以后罹患肥胖和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直在演變[3]。目前IADPSG和WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源于高血糖與HAPO研究，該研究是一項(xiàng)基礎(chǔ)的流行病學(xué)調(diào)查，主要旨在觀察糖耐量結(jié)果略好于顯性糖尿病患者的這部分人群，評(píng)估她們的糖耐量結(jié)果與不良后果風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。研究納入了25 000余例孕婦，進(jìn)行了妊娠24～32周血糖與妊娠結(jié)局的調(diào)查，證實(shí)血糖升高對(duì)母嬰妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響，并且這種影響隨血糖升高呈連續(xù)性增加。即使血糖輕度升高而未達(dá)到以往認(rèn)為的異常水平，其負(fù)面作用仍然存在。HAPO研究結(jié)果顯示，妊娠女性高血糖與主要終點(diǎn)中的以下指標(biāo)有連續(xù)相關(guān)性：新生兒出生體重大于第90百分位數(shù)、剖宮產(chǎn)、新生兒低血糖、臍血C肽水平大于第90百分位數(shù)，28周前的發(fā)現(xiàn)的血糖升高使巨大兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加75%。對(duì)輕度血糖升高的妊娠婦女進(jìn)行干預(yù)，能夠降低某些HAPO的發(fā)生。HAPO研究結(jié)果引發(fā)了對(duì)GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的思考。基于HAPO研究WHO/IADPSG制定了GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)于2011年修訂了GDM的篩查和診斷標(biāo)準(zhǔn)：①在有糖尿病危險(xiǎn)因素的個(gè)體中，產(chǎn)前首次就診時(shí)按照糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)篩查未診斷的2型糖尿??；②對(duì)于未能確診糖尿病的孕婦，可在妊娠24～28周采用75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oralglucosetolerancerest，OGTT)篩查GDM，診斷切點(diǎn)為：空腹血糖≥5.1mmol/L或1小時(shí)血糖≥10.0mmol/L或2小時(shí)血糖≥8.5mmol/L，滿足任何一點(diǎn)血糖值即可診斷GDM；③GDM婦女在產(chǎn)后6～12周進(jìn)行糖尿病篩查，以確定是否永久存在糖尿??；④有GDM病史的婦女應(yīng)至少每3年進(jìn)行糖尿病篩查，以確定是否發(fā)展為糖尿病或糖尿病前期。

對(duì)于孕早期有高危因素的孕婦進(jìn)行血糖的篩查主要是為了及早發(fā)現(xiàn)糖尿病合并妊娠的患者。對(duì)于GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)與非妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)一致，即HbA1c≥6.5%，空腹靜脈血糖≥7.0mmol/L，2小時(shí)血糖≥11.1mmol/L。

但是對(duì)于孕早期血糖介于正常血糖與糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之間的妊娠婦女，全球各衛(wèi)生組織機(jī)構(gòu)對(duì)于其診斷還存在爭(zhēng)議。IADPSG和WHO都推薦整個(gè)孕期都應(yīng)用相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷GDM，即在24周前妊娠婦女如果空腹血糖≥5.1mmol/L，餐后1小時(shí)血糖≥10.0mmol/L，2小時(shí)血糖≥8.5mmol/L，任何一項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)即可診斷GDM。這樣診斷孕早期的GDM是否合理呢？HAPO研究的結(jié)論是基于24周后即孕晚期血糖輕度升高和HAPO的關(guān)系。關(guān)于孕早期的血糖與妊娠不良結(jié)局的研究資料有限。且在正常妊娠過(guò)程中存在血糖的變異性，比如在孕早期的正常妊娠婦女會(huì)存在生理性的血糖下降[4-5]。因此如果按照IADPSG推薦的整個(gè)孕期應(yīng)用現(xiàn)行的GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)或許并不合理，會(huì)存在過(guò)度診斷的情況。一項(xiàng)中國(guó)的研究顯示第一次隨訪如果妊娠婦女的空腹靜脈血糖≥5.1mmol/L，只有39.8%的孕婦會(huì)發(fā)展到GDM，對(duì)于中國(guó)人，或許將空腹血糖切點(diǎn)定于6.1mmol/L，對(duì)于GDM的診斷更具有特異性[6]。

當(dāng)然，由非妊娠數(shù)據(jù)外推得出的HbA1c≥6.5%(48mmol/mol)被推薦用于界定GDM，但并非是檢測(cè)在<20周妊娠期由OGTT定義的孕早期糖尿病的最佳閾值。為此，新西蘭奧塔哥大學(xué)婦產(chǎn)科RuthHughes等進(jìn)行了一項(xiàng)研究，旨在確定HbA1c的最佳閾值，用以檢測(cè)孕早期糖尿病及識(shí)別HAPO。該研究納入2008-2010年新西蘭基督城的16 222例妊娠婦女，Hughes等為孕婦提供了首次產(chǎn)前HbA1c測(cè)定，并對(duì)所有孕婦的妊娠結(jié)局進(jìn)行了收集，另有部分孕婦同時(shí)進(jìn)行了OGTT。研究表明：在所有受試者中，排除轉(zhuǎn)入GDM治療的部分患者，相比HbA1c<5.9%的孕婦(n=8 174)，HbA1c在5.9%～6.4%之間的孕婦患者(n=200)均有HAPO。因此Hughes等建議將孕早期HbA1c≥5.9%(41mmol/mol)確定為糖尿病檢測(cè)及識(shí)別不良妊娠結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)升高的孕婦的最佳閾值?？崭轨o脈血糖6.1～6.9mmol/L作為孕早期GDM的診斷[7-8]。

2 認(rèn)識(shí)早期GDM是否重要？

既然對(duì)于孕早期的GDM的診斷尚存爭(zhēng)議，孕早期的GDM是否值得關(guān)注？多項(xiàng)國(guó)際研究顯示相對(duì)于孕晚期的血糖，孕早期的血糖升高與大于胎齡兒，巨大兒，黃疸，死產(chǎn)等不良的妊娠結(jié)局有明顯相關(guān)性[8-9]，由于母體的高血糖會(huì)濃度依賴性的通過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒，胎兒的高血糖會(huì)刺激自身的胰島素大量分泌，導(dǎo)致胎兒高胰島素血癥和肥胖，進(jìn)而緩解了母體的高血糖狀態(tài)，從而使母體的血糖假性正常化。這一胎兒偷竊血糖現(xiàn)象也在一定程度上解釋了孕早期血糖控制的重要性，以及為何孕晚期有效的血糖控制并沒(méi)有完全減慢胎兒的加速生長(zhǎng)，或許我們從24周之后進(jìn)行血糖干預(yù)已經(jīng)為時(shí)過(guò)晚[10-11]。Sweeting等[12-13]研究顯示和孕晚期高血糖相比，孕早期的高血糖更容易導(dǎo)致母親產(chǎn)后血糖異常，大于胎齡兒，巨大兒等HAPO，即便我們及時(shí)進(jìn)行干預(yù)依然沒(méi)有降低不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

3 對(duì)早期GDM治療是否有效

ACHOIS研究和MFMU研究都認(rèn)為通過(guò)對(duì)孕24周后診斷的GDM婦女進(jìn)行血糖管理可以獲益，研究認(rèn)為通過(guò)積極治療可降低圍產(chǎn)期并發(fā)癥如剖宮產(chǎn)、巨大兒、新生兒低血糖癥以及肩難產(chǎn)等的發(fā)生[14-15]。但是尚缺乏對(duì)于孕早期，即孕24周前的干預(yù)治療是否有效的隨機(jī)對(duì)照研究。Rowan等[16]研究顯示對(duì)于GDM患者，并且HbA1c介于5.9%～6.4%之間的人群進(jìn)行孕早期的血糖干預(yù)，與孕晚期的患者相比，除了先兆子癇，HAPO是相同的。這提示對(duì)于孕早期的GDM患者，且HbA1c>5.9%的患者進(jìn)行血糖干預(yù)是有益的。但是Sweeting等[13]研究顯示盡管在孕早期進(jìn)行了血糖干預(yù)仍然未能減少HAPO的發(fā)生，提示我們需要關(guān)注的不僅僅是血糖，但這需要更多的證據(jù)。

4 能否阻止GDM的發(fā)生，發(fā)展

通過(guò)上述研究發(fā)現(xiàn)單純的血糖控制沒(méi)有減少GDM的HAPO。腸道微生物菌群(腸內(nèi)細(xì)菌的群落)能影響宿主炎癥途徑、葡萄糖和脂類(lèi)代謝，在其他環(huán)境中，腸道菌群的改變已表明對(duì)這些宿主反應(yīng)的影響。益生菌是一種改變腸道菌群的方法，但其對(duì)妊娠代謝環(huán)境的影響了解甚少。有研究提示對(duì)于年齡超過(guò)35歲的高齡產(chǎn)婦和有GDM病史的孕婦通過(guò)補(bǔ)充益生菌鼠理糖乳桿菌可以減少GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。 但Crowther等[19]研究表明接受低升糖指數(shù)飲食指導(dǎo)的妊娠婦女和接受高升糖指數(shù)飲食指導(dǎo)的妊娠婦女相比，GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明顯差異。我們需要更多的關(guān)于孕期進(jìn)行飲食干預(yù)效果的證據(jù)。一項(xiàng)中國(guó)的小樣本的隨機(jī)對(duì)照研究提示早期生活方式干預(yù)在一定程度上可以減少GDM發(fā)生率，但是需要更多有效的證據(jù)[20]。

5 總結(jié)

有證據(jù)顯示孕早期的GDM和HAPO有關(guān)，即便進(jìn)行積極的血糖干預(yù)，治療仍然無(wú)法避免HAPO的產(chǎn)生。也許這和胎兒偷竊血糖現(xiàn)象，胎兒高胰島素血癥，最終限制了母體血糖控制的獲益有關(guān)。在孕24周的胎兒已經(jīng)出現(xiàn)加速生長(zhǎng)，所以也許我們干預(yù)的太晚了。因此，在孕早期進(jìn)行篩查有助于發(fā)現(xiàn)孕婦是否有HAPO的風(fēng)險(xiǎn)。但是，關(guān)于孕早期GDM診斷切點(diǎn)還存在爭(zhēng)議，可能存在過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)有的證據(jù)提示孕早期GDM的診斷是HbA1c>5.9%。關(guān)于對(duì)孕早期進(jìn)行血糖干預(yù)的獲益證據(jù)有限。目前我們知道孕早期的GDM的研究領(lǐng)域仍然存在許多空白，但是毋庸置疑孕早期的GDM帶來(lái)的各種風(fēng)險(xiǎn)最高，回顧最初的兩名患者，第2名患者依照目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以診斷GDM，并且不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，我中心擬定的孕早期GDM的干預(yù)目標(biāo)是12周前空腹血糖<6mmol/L，1小時(shí)血糖<7.5mmol/L。我們需要更多高質(zhì)量、大樣本的研究來(lái)判斷孕早期血糖和不良結(jié)局的關(guān)系，以指導(dǎo)孕早期GDM診斷的血糖閾值和孕早期GDM的治療目標(biāo)，需要更多特異性干預(yù)的研究[21]。

(根據(jù)悉尼阿爾弗雷德王子醫(yī)院糖尿病中心JenciaWong教授在石家莊市第四屆國(guó)際糖尿病論壇上的講稿整理)

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Necessitytorecognizeearlygestationaldiabetesmellitus

JenciaWong1，XingYuwei2，XuZhangrong3

1.DiabetesCentre，RoyalPrinceAlfredHospital，SydneyNSW1000，Australia; 2.CenterofDiabetesMellitusManagement，theSecondHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China; 3.DiabetesCenter， 306HospitalofPLA，Beijing100101，China

XingYuwei，Email: 510835700@qq.com

Thereisalinearassociationbetweenglucoseinearlygestationaldiabetesmellitus(GDM)andoutcomes.Butwecannotusethesamecriteriainearlypregnancy，becauseglucosethresholdsbasedonrelationshipsinlaterpregnancy；verylittledataareavailableonglucoseinnormalpregnancy；glucosevariesovertrimestersinnormalpregnancy.DespiteuncertaintyovercurrentlyrecommendeddiagnosticcriteriaforearlyGDM，severalstudiesshowedthatglucoselevelsinearlypregnancypredictedpregnancycomplications.Someevidencessupportedforpoorpregnancyoutcomesevenintreatment.Maybethisisassociatedwithfetalglucosestealphenomenon，fetalhyperinsulinemia，potentiallyattenuatematernalglucoselevel.Asthereislimitedevidencethatinterventionimprovespregnancyoutcomes，itistimetorecognizeearlyGDM.

diabetes，gestational；pregnancyoutcome；bloodglucose；diagnosis；hemoglobinA，glycosylated

邢玉微，Email: 510835700@qq.com

R

A

1004-583X(2017)08-0661-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.005

2017-08-03 編輯:武峪峰