蘇國明，黃彬洋，韓雨欣，向俊蓓，宋琪玲，張 齊，王貴年，王佳妮

(1. 四川護理職業(yè)學院 藥學與檢驗系，四川 成都 610100；2. 川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院 檢驗科，四川 南充 637000)

·薈萃分析·

XRCC1多態(tài)性與胰腺癌發(fā)病風險的meta分析

蘇國明1，黃彬洋1，韓雨欣1，向俊蓓1，宋琪玲2，張 齊1，王貴年1，王佳妮1

(1. 四川護理職業(yè)學院 藥學與檢驗系，四川 成都 610100；2. 川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院 檢驗科，四川 南充 637000)

目的 本文旨在系統(tǒng)評價X線修復交叉互補基因1(X-rayrepaircross-complementatinggroup1，XRCC1)的單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms，SNP)與胰腺癌發(fā)病風險的相關性。方法 計算機檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、theCochraneLibrary、WebofScience、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，按照納入與排除標準篩選文獻，對研究結果進行meta分析，評價發(fā)表偏倚并進行敏感性分析。結果 共納入8篇病例-對照研究，合并結果顯示：XRCC1上的Arg399Gln(rs25487G>A)突變和Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發(fā)病風險之間的關聯(lián)差異無統(tǒng)計學意義；XRCC1上的Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌的發(fā)病風險密切相關(AvsG:OR=0.743，95%CI=0.576～0.958，P=0.022;GAvsGG:OR=0.701，95%CI=0.525～0.936，P=0.016;AA+GAvsGG:OR=0.710，95%CI=0.537～0.939，P=0.016)；Egger檢驗顯示不存在發(fā)表偏倚(P>0.05)；敏感分析逐個剔除研究后meta分析結果受單個研究的影響較小。結論本研究表明XRCC1上的Arg399Gln(rs25487G>A)突變和Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌的發(fā)病風險無明顯相關性；XRCC1上的Arg280His(rs25489G>A)突變可能與胰腺癌的發(fā)病風險有關聯(lián)。

胰腺腫瘤；癌，基因；meta分析

胰腺癌(pancreaticcancer)是全球常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病隱匿，具有較高的病死率，在我國近10年來胰腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。迄今為止，胰腺癌的發(fā)病機制仍然不確定，據(jù)文獻報道胰腺癌的發(fā)生可能與年齡、性別、遺傳變異、胰腺癌的家族史、肥胖、糖尿病、吸煙、飲酒等危險因素有關，其中基因因素在胰腺癌發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。X線修復交叉互補基因1 (X-rayrepaircross-complementatinggroup1，XRCC1)是影響胰腺癌風險的最重要候選基因之一，其編碼的X線修復交叉互補蛋白1主要參與堿基切除修復以及單鏈斷裂損傷修復，而DNA損傷修復對于基因組保護和癌癥預防至關重要。迄今，在dbSNP數(shù)據(jù)庫(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)中的文獻報道在XRCC1上有若干單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms，SNP)，近期有多篇文獻報道XRCC1上的3個SNP，即Arg399Gln(rs25487G>A)突變、Arg194Trp(rs1799782C>T)突變和Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌發(fā)病風險之間的相關性，但由于單個研究樣本量小和地區(qū)差異，導致研究結果不盡一致。本文旨在通過對已發(fā)表的病例-對照研究進行meta分析，提高檢驗效能，以綜合評價XRCC1的SNP與胰腺癌發(fā)病風險之間的關系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、CochraneLibrary、WebofScience及中文數(shù)據(jù)庫中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，檢索時間均為建庫到2017年5月。英文檢索式：“XRCC1ORrs25487ORArg399GlnORrs1799782ORArg194TrpORrs25489ORArg280His”和“pancreaticcancerORtumourORneoplasmORcarcinoma”；中文檢索式：“X線修復交叉互補基因1 或者XRCC1 或者rs25487 或者Arg399Gln或者rs1799782 或者Arg194Trp或者rs25489 或者Arg280His”和“胰腺癌或者惡性腫瘤或者腺癌”。查閱相關研究的參考文獻，手工檢索相關學術期刊。

1.2 納入標準 ①研究類型：病例-對照研究；②研究對象：病例組為經(jīng)臨床確診為胰腺癌的患者；對照組為健康人群；③暴露因素：XRCC1上的3個SNP，即Arg399Gln(rs25487G>A)突變、Arg194Trp(rs1799782C>T)突變或Arg280His(rs25489G>A)突變；④結局指標：胰腺癌的發(fā)病風險。

1.3 排除標準 ①病例報告、會議摘要、評論、綜述或系統(tǒng)評價；②無法獲得基因型頻率或等位基因頻率的文獻；③重復發(fā)表的數(shù)據(jù)。

1.4 文獻篩選 由2名作者按預先制定的表格獨自進行資料提取，如遇不一致則交由第三位作者協(xié)助裁定。資料提取內(nèi)容包括第一作者姓名、發(fā)表年限、國家、種族、基因型檢測方法、病例組和對照組的樣本量、文獻研究的基因位點及基因型頻率等。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Stata13.0軟件進行meta分析。首先，對納入研究的對照組基因型進行哈迪-溫伯格平衡(Hardy-Weinbergequilibrium，HWE)檢驗，P<0.05為不符合HWE。然后，對納入的文獻進行異質(zhì)性檢驗(Q檢驗和I2檢驗)，若P>0.10或I2<50%，選擇固定效應模型合并數(shù)據(jù)進行分析；反之，則采用隨機效應模型。最后，采用比值比(oddsratio，OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)為效應統(tǒng)計量，分別對Arg399Gln(rs25487G>A)突變和Arg280His(rs25489G>A)突變進行等位基因頻率(AvsG)、雜合子模型(GAvsGG)、純合子模型(AAvsGG)、顯性遺傳模型(AA+GAvsGG)和隱性遺傳模型(AAvsGA+GG)的比較，對Arg194Trp(rs1799782C>T)突變進行等位基因頻率(TvsC)、雜合子模型(CTvsCC)、純合子模型(TTvsCC)、顯性遺傳模型(TT+CTvsCC)和隱性遺傳模型(TTvsCT+CC)的比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。Begg檢驗和Egger檢驗評價納入文獻的發(fā)表偏倚，同時通過敏感分析即逐一剔除單個研究的方法，評價余下研究的meta分析結果的穩(wěn)定性。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果 最初共檢索到3 082篇文獻，英文數(shù)據(jù)庫檢索文獻2 795篇，中文數(shù)據(jù)庫檢索文獻287篇。然后，閱讀標題和摘要后排除不符合納入標準文獻3 068篇，查閱全文排除不符合納入標準文獻6篇，最終8篇文獻滿足納入標準[1-8]，其中報道Arg399Gln(rs25487G>A)突變有8篇文獻，包括2 093例患者和4 462例對照者；報道Arg194Trp(rs1799782C>T)突變有7篇文獻，包括1 594例患者和3 517例對照者；報道Arg280His(rs25489G>A)突變有3篇文獻，包括918例患者和1 147例對照者。

2.2 納入文獻的基本特征 納入文獻的基本特征見表1。共納入8篇文獻[1-8]，其中6英文文獻[1-2，4-5，7-8]，2篇中文文獻[3，6]。HWE檢驗結果顯示，關于Arg399Gln(rs25487G>A)突變，除Wang等[1]和Duell等[8]發(fā)表的研究外，納入的其他研究對照組人群基因型分布均符合HWE定律(P>0.05)；類似地，關于Arg194Trp(rs1799782C>T)突變，除Wang等[1]和Hou等[2]發(fā)表的研究外，納入的其他研究對照組人群基因型分布均符合HWE定律(P>0.05)；關于Arg280His(rs25489G>A)突變，除Wang等[1]發(fā)表的研究外，納入的其他研究對照組人群基因型分布均符合HWE定律(P>0.05)。

表1 納入文獻的基本特征

注：PCR，聚合酶鏈反應；RFLP，限制性片段長度多態(tài)性

2.3Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌meta分析 共有8篇文獻描述了Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌風險的關系。Meta分析結果顯示Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌發(fā)病風險之間的關聯(lián)差異無統(tǒng)計學意義(AvsG:OR=1.110，95%CI=0.951～1.297，P=0.186;GAvsGG:OR=1.080，95%CI=0.960～1.216，P=0.200;AAvsGG:OR=1.200， 95%CI=0.888～1.620，P=0.235;AA+GAvsGG:OR=1.125，95%CI=0.939～1.348，P=0.203;AAvsGA+GG:OR=1.122，95%CI=0.939～1.340，P=0.204)，雜合子模型(GAvsGG)比較的森林圖見圖1 (其他基因模型比較的森林圖未提供)。同時進行分層分析，結果顯示在亞洲人中Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌發(fā)病風險之間的關聯(lián)差異無統(tǒng)計學意義(表2)。排除對照組人群基因型分布不符合HWE定律的文獻后，Meta分析發(fā)現(xiàn)Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌發(fā)病風險之間的關聯(lián)差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

圖1 在雜合子模型(GAvsGG)下Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌發(fā)病風險的森林圖

表2 XRCC1上的單核苷酸多態(tài)性與胰腺癌發(fā)病風險關系的meta分析

2.4Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌meta分析 共有7篇文獻描述了Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌風險的關系。Meta分析結果顯示Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發(fā)病風險之間的關聯(lián)差異無統(tǒng)計學意義(TvsC:OR=1.223，95%CI=0.939～1.592，P=0.136;CTvsCC:OR=1.229，95%CI=0.881～1.713，P=0.225;TTvsCC:OR=1.140，95%CI=0.832～1.563，P=0.414;TT+CTvsCC:OR=1.247，95%CI=0.900～1.726，P=0.184;TTvsCT+CC:OR=1.130，95%CI=0.831～1.534，P=0.436)，雜合子模型(CTvsCC)比較的森林圖見圖2(其他基因模型比較的森林圖未提供)。同時進行分層分析，在亞洲人中Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發(fā)病風險之間的關聯(lián)差異無統(tǒng)計學意義(表2)。排除對照組人群基因型分布不符合HWE定律的文獻后，Meta分析發(fā)現(xiàn)Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發(fā)病風險之間的關聯(lián)差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

圖2 在雜合子模型(CTvsCC)下Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發(fā)病風險的森林圖

2.5Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌meta分析 共有3篇文獻描述了Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌風險的關系。Meta分析結果顯示Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌發(fā)病風險之間的關聯(lián)差異無統(tǒng)計學意義(表2)。排除對照組人群基因型分布不符合HWE定律的文獻后，Meta分析發(fā)現(xiàn)Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌的發(fā)病風險密切相關(AvsG:OR=0.743，95%CI=0.576～0.958，P=0.022;GAvsGG:OR=0.701，95%CI=0.525～0.936，P=0.016;AA+GAvsGG:OR=0.710，95%CI=0.537～0.939，P=0.016)。

2.6 發(fā)表偏倚 通過Begg漏斗圖及Egger檢驗來評估納入文獻的發(fā)表偏倚情況。關于Arg399Gln(rs25487G>A)突變，Egger檢驗結果顯示各基因模型比較均無統(tǒng)計學意義(表3)，各基因模型比較的Begg漏斗圖是基本對稱的，各基因模型比較的Begg漏斗圖見圖3，表明不存在發(fā)表偏倚。

2.7 敏感性分析 在Arg399Gln(rs25487G>A)突變研究中，逐個剔除研究后關聯(lián)受單個研究的影響較小，雜合子模型(GAvsGG)比較的敏感性分析圖見圖4 (其他基因模型比較的敏感性分析圖未提供)，提示本次meta分析結果是較穩(wěn)定的。

表3 發(fā)表偏倚分析結果

圖3 在各基因模型下Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌風險的Begg漏斗圖 (A:GAvsGG;B:AAvsGG;C:AA+GAvsGG;D:AAvsGA+GG)

圖4 在雜合子模型(GAvsGG)下Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌風險的敏感性分析

3 討 論

XRCC1位于人染色體19q13.2，屬于DNA損傷修復基因的一種，編碼區(qū)SNP位點導致相應的氨基酸改變，致使其DNA修復能力下降，增加對誘變劑敏感性，增大癌癥的發(fā)病風險，然而，在遺傳流行病學研究方面有關胰腺癌的發(fā)病風險還沒有得到一個公認的結論。2002年，Duell等[8]首次提出XRCC1上的SNP與胰腺癌的可能存在遺傳易感性關聯(lián)，目前已有多篇公開研究表明，XRCC1上的SNP與胰腺癌的發(fā)病風險可能具有相關性，但由于種族或樣本量的差異導致研究結論尚不統(tǒng)一，因此，本文采用meta分析的方法納入最新文獻做一系統(tǒng)評價，在等位基因頻率、雜合子模型、純合子模型、顯性遺傳模型、隱性遺傳模型等5種模型比較下，我們發(fā)現(xiàn)XRCC1上的Arg399Gln(rs25487G>A)突變和Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發(fā)病風險無明顯相關性，然而，XRCC1上的Arg280His(rs25489G>A)突變可能與胰腺癌發(fā)病風險有關聯(lián)。

關于XRCC1上的Arg399Gln(rs25487G>A)突變，本研究納入8篇病例-對照研究，合并結果顯示在5種遺傳基因模型下Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌發(fā)病風險均無明顯相關性。異質(zhì)性檢驗結果顯示各研究之間異質(zhì)性偏大，為了減小不同研究間異質(zhì)性因素對結果的影響，本研究基于亞洲人和HWE做分層分析，根據(jù)分層分析結果顯示在亞洲人中Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌發(fā)病風險之間也無明顯相關性，然而，Jiang等[9]發(fā)表的一篇meta分析表明在亞洲人中Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌發(fā)病風險之間有顯著關聯(lián)，此結論與本研究結果矛盾，與這篇meta分析對比，我們發(fā)現(xiàn)本研究納入了新近發(fā)表的研究，提高了檢驗效能，結果更加可靠。排除對照組人群基因型分布不符合HWE定律的文獻后，Meta分析發(fā)現(xiàn)Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌的發(fā)病風險無明顯相關性，表明結果較穩(wěn)定；針對Arg399Gln(rs25487G>A)突變，本研究分析未見任何發(fā)表偏倚存在，敏感性分析也提示meta分析結果相對穩(wěn)定。

關于XRCC1上的Arg194Trp(rs1799782C>T)突變，本研究納入7篇病例-對照研究，合并結果顯示在5種遺傳基因模型下Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發(fā)病風險均無明顯相關性。He等[10]曾用5項研究來評估Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌的關聯(lián)，結果TTvsCC:OR=1.11，95%CI=0.76～1.63，P=0.583;CTvsCC:OR=1.39，95%CI=0.92～2.10，P=0.118;TT+CTvsCC:OR=1.39，95%CI=0.92～2.10，P=0.121;TTvsCT+CC:OR=1.07，95%CI=0.73～1.55，P=0.743;TvsC:OR=1.31，95%CI=0.93～1.86，P=0.125。本文結論與其一致。基于亞洲人做分層分析，結果表明Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發(fā)病風險無明顯相關性?；诜螲WE定律做分層分析，結果顯示Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌的發(fā)病風險之間也無明顯相關性，表明上述結論較可靠。

關于XRCC1上的Arg280His(rs25489G>A)突變，本研究僅納入3篇病例-對照研究，合并結果顯示在5種遺傳基因模型下Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌發(fā)病風險均無明顯相關性。Wang等[1]發(fā)表的研究中對照組人群基因型分布不符合HWE定律，排除這篇文獻后，Meta分析結果表明Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌的發(fā)病風險有顯著關聯(lián)，由于納入的文獻數(shù)量較少，本論斷尚需來自其他種族和更多高質(zhì)量的研究進一步去驗證。

本研究存在以下局限性：第一，文獻檢索語言為中文和英文，結果納入2篇中文文獻和6英文文獻，除此之外沒有其他語言文獻納入，這或許存在語言偏倚風險；第二，本研究僅對Arg399Gln(rs25487G>A)突變檢驗發(fā)表偏倚，由于納入文獻較少，本研究未對其他兩個SNP檢驗發(fā)表偏倚；第三，盡管本研究做了分層分析，但仍具有較大的異質(zhì)性，故應納入更多的高質(zhì)量文獻，基于多種因素做meta回歸分析，以明確各研究間異質(zhì)性的來源，以期得到更為可靠的結論。

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AssociationbetweenXRCC1polymorphismsandpancreaticcancerrisk:ameta-analysis

SuGuoming1，HuangBinyang1，HanYuxin1，XiangJunbei1，SongQiling2，ZhangQi1，WangGuinian1，WangJiani1

1.DepartmentofPharmacyandLaboratory，SichuanNursingVocationalCollege，Chengdu610100，China; 2.MedicalLaboratory，theAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege，Nanchong637000，China

SuGuoming，Email：guomingsu77@163.com

ObjectiveTosystematicallyevaluatetheassociationbetweenXRCC1singlenucleotidepolymorphismsandpancreaticcancerrisk.MethodsAnelectronicsearchofPubMed，Embase，theCochraneLibrary，WebofScience，CBM，WanfangDataandCNKIdatabasewereconducted.Studieswereidentifiedwiththecriteriaforinclusionandexclusionformeta-analysis.Publicationbiaswasexaminedandsensitivityanalysiswasalsoperformed.ResultsAtotalofeightcase-controlstudieswereincludedinthemeta-analysis.ThecombinedresultsshowedthattherewasnosignificantassociationbetweenXRCC1Arg399Gln(rs25487G>A)mutantandArg194Trp(rs1799782C>T)mutantandpancreaticcancerrisk.TherewassignificantassociationbetweenXRCC1Arg280His(rs25489G>A)mutantandpancreaticcancerrisk(AvsG:OR=0.743，95%CI=0.576-0.958，P=0.022;GAvsGG:OR=0.701，95%CI=0.525-0.936，P=0.016;AA+GAvsGG:OR=0.710，95%CI=0.537-0.939，P=0.016).Eggerlinearregressiontestrevealedthattherewasnopublicationbias(P>0.05).Sensitivityanalysisshowedthattheresultswererobusttotheremovalofeachindividualtrialfromthemeta-analysis.ConclusionThisstudyshowedthatXRCC1Arg399Gln(rs25487G>A)mutantandArg194Trp(rs1799782C>T)mutanthadnosignificantcorrelationwiththeriskofpancreaticcancer.XRCC1Arg280His(rs25489G>A)mutantmightbeassociatedwiththeriskofpancreaticcancer.

pancreaticneoplasms;oncogenes;meta-analysis

蘇國明，Email：guomingsu77@163.com

R

A

1004-583X(2017)08-0707-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.015

2017-04-10 編輯:武峪峰