，劉 珊，許樟榮

(1.悉尼阿爾弗雷德王子醫(yī)院 糖尿病中心，澳大利亞 悉尼 NSW1000； 2.石家莊市第二醫(yī)院 糖尿病二科，河北 石家莊 050051； 3.解放軍第306醫(yī)院 全軍糖尿病診治中心，北京 100101)

·專題·

糖尿病藥物治療新進(jìn)展

TedWu1，劉 珊2，許樟榮3

(1.悉尼阿爾弗雷德王子醫(yī)院 糖尿病中心，澳大利亞 悉尼NSW1000； 2.石家莊市第二醫(yī)院 糖尿病二科，河北 石家莊 050051； 3.解放軍第306醫(yī)院 全軍糖尿病診治中心，北京 100101)

降糖藥物的安全性日益受到重視，新型藥物上市前要進(jìn)行嚴(yán)格的臨床觀察，科學(xué)評(píng)估其心血管及腎臟安全性。近期關(guān)于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependentglucosetransporters2，SGLT-2)抑制劑恩格列凈的臨床研究結(jié)果揭曉，顯示其具有心血管及腎臟保護(hù)作用，預(yù)示這類藥物良好的應(yīng)用前景。同時(shí)，胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物利拉魯肽也顯示出了良好的心血管保護(hù)作用，在降低體重方面也有較多獲益。

糖尿??；藥物療法；胰高血糖素樣肽1；恩格列凈；利拉魯肽

TedWu，博士，高級(jí)內(nèi)分泌專家和悉尼阿爾弗雷德王子醫(yī)院糖尿病中心主任，RPAH醫(yī)師培訓(xùn)中心主任。對(duì)于臨床糖尿病方面、教學(xué)和研究方面有很深的造詣。其研究方向是糖尿病并發(fā)癥的防治和管理，并發(fā)表了很多相關(guān)的文章和著作，出席了多個(gè)國(guó)際會(huì)議并做報(bào)告。 自2002年起負(fù)責(zé)海外大專醫(yī)學(xué)院的研究生在阿爾弗雷德王子醫(yī)院的網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)，并且?guī)椭幾氪髮ａt(yī)師教育課程。在阿爾弗雷德王子醫(yī)院的糖尿病中心，自1998年制定并且發(fā)布了新的網(wǎng)上糖尿病教育課程，包括CD，網(wǎng)絡(luò)，收音機(jī)，電話會(huì)議，社會(huì)媒體，國(guó)際導(dǎo)師制和交互式的網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)。推動(dòng)了阿爾弗雷德王子醫(yī)院糖尿病中心成為國(guó)際糖尿病聯(lián)盟教育中心。Email:ted.wu@sswahs.nsw.gov.au

隨著對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，針對(duì)不同作用靶點(diǎn)的新型降糖藥物層出不窮，在重視藥物降糖作用的同時(shí)，藥物的心血管安全性也備受關(guān)注。自2008年起，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)制定了評(píng)估降糖藥物心血管安全性的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，每種降糖藥物上市前都要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的心血管安全性評(píng)估，以確保其不會(huì)導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高。近幾年，關(guān)于新型降糖藥物心血管安全性的多項(xiàng)大型臨床研究不斷揭曉，下面為大家介紹最新的一些臨床研究結(jié)果。

1 恩格列凈(EMPA-REG研究)

關(guān)于二肽基肽酶4(DPP-Ⅳ)抑制劑(沙格列汀、西格列汀、阿格列汀)的大型臨床研究(SAVOR-TIMI，TECOS，EXAMINE)，在心血管保護(hù)方面均得出陰性結(jié)果[1]。然而，隨著2017年EMPA-REG研究結(jié)果的揭曉，大家對(duì)于恩格列凈這一鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependentglucosetransporters2，SGLT-2)抑制劑有了全新的認(rèn)識(shí)，這不僅包括其降糖作用，還包括心血管安全性和腎臟安全性。該研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，在全球共納入2型糖尿病患者7 020例，平均隨訪時(shí)間3.1年。

1.1 心血管保護(hù)作用EMPA-REG研究的主要復(fù)合心血管終點(diǎn)事件為心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中，結(jié)果顯示治療組主要心血管終點(diǎn)事件明顯下降(HR=0.86，P=0.0382)。其中心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)在治療組顯著降低(HR=0.62，P<0.0001)；非致死性心肌梗死在治療組有下降趨勢(shì)(HR=0.87，P=0.2189)，但其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在治療組中非致死性卒有增高趨勢(shì)(HR=1.24，P=0.1638)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。因此，該結(jié)果提示，具有心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用恩格列凈治療可使心血管死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低38%。

1.2 腎臟保護(hù)作用 因?yàn)镾GLT-2抑制劑會(huì)使大量葡萄糖由尿液中排除，因此人們會(huì)擔(dān)心恩格列凈會(huì)進(jìn)一步損傷腎臟。但事實(shí)上，EMPA-REG研究顯示，通過(guò)4年的臨床觀察，恩格列凈在腎臟的4項(xiàng)主要復(fù)合終點(diǎn)上取得了陽(yáng)性的結(jié)果，可以延緩白蛋白尿的進(jìn)展，延緩血肌酐的升高，降低腎臟替代治療的發(fā)生率、減少腎功能衰竭導(dǎo)致的死亡[3-4]。值得注意，接近80%受試者基線時(shí)已服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑(ARB)類藥物治療。研究發(fā)現(xiàn)，不同研究組在新發(fā)白蛋白尿方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，恩格列凈組和安慰劑組分別有11.2%和16.2%患者進(jìn)展至大量白蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比值>300mg/g)(絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降約5%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降38%)；恩格列凈組和安慰劑組分別有0.3%和0.6%患者需要起始腎臟替代治療(絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降約0.3%，相比風(fēng)險(xiǎn)下降55%)。

有趣的是，在恩格列凈治療組起始治療4周內(nèi)，患者腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)有明顯下降，隨后的3年趨于穩(wěn)定，停藥1個(gè)月后患者的eGFR又回到了基線水平，而安慰劑組患者的eGFR則呈進(jìn)行性下降，提示恩格列凈使用早期可逆性的降低eGFR，之后會(huì)發(fā)揮長(zhǎng)期的腎臟保護(hù)作用。

1.3 亞洲人群臨床數(shù)據(jù) 之前的多項(xiàng)大型臨床研究納入的亞洲人群數(shù)量并不多，所以并不確定對(duì)于同一種降糖藥物，亞洲人群是否與其他人種一樣可以得出同樣的結(jié)果。EMPA-REG研究納入了大量亞洲患者(21.6%研究對(duì)象為亞裔)，其中主要為東亞和東南亞國(guó)家患者，提供了豐富的亞洲證據(jù)。在心血管事件發(fā)生率方面，亞洲患者獲益明顯大于整體研究對(duì)象，這包括心血管病死率、全因病死率和心力衰竭住院率均明顯下降；在腎臟保護(hù)方面，亞洲人群獲益較少，其原因目前尚不明確；在卒中方面，亞洲患者致死性卒中和非致死性卒中發(fā)生率高于整體研究人群，但是與安慰劑組相比，致死性卒中和非致死性卒中發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。

1.4 可能增加卒中風(fēng)險(xiǎn) 恩格列凈治療組非致死性卒中的發(fā)生率增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者按卒中發(fā)生的時(shí)間進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)卒中多發(fā)生于停藥后1年以后[6]，這可能與意向性治療有關(guān)，不能將卒中的發(fā)生完全歸咎于恩格列凈的使用，但是目前原因尚不清楚，但結(jié)果提示在停用恩格列凈后要密切觀察患者的卒中發(fā)生情況。對(duì)卒中發(fā)生人群進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)歐洲患者卒中發(fā)生率高于其他人群，并且隨著基線糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的升高，卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高；其原因可能為大量尿糖的排泄而導(dǎo)致血壓的降低，從而增加卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于EMPA-REG研究揭示的恩格列凈很好的心血管保護(hù)作用，所以該藥被FDA、歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)、美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)、加拿大糖尿病學(xué)會(huì)(CDA)、澳大利亞糖尿病學(xué)會(huì)等推薦為既具有降糖作用，同時(shí)具有心血管保護(hù)作用的降糖藥物推薦在臨床使用[7-8]。

2 利拉魯肽(LEADER研究)

LEADER研究旨在伴心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的成年2型糖尿病患者中，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合利拉魯肽組和標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合安慰劑治療組患者心血管事件發(fā)生情況的差異，共納入9 340例2型糖尿病患者，其中81.3%有心血管病史，隨訪時(shí)間3.5～5年。

2.1 心血管保護(hù)作用 該研究結(jié)果揭示了利拉魯肽可減少患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.87，P<0.001)，但在對(duì)復(fù)合終點(diǎn)的3個(gè)終點(diǎn)事件逐一分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，只有心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低(HR=0.78，P=0.007)，非致死性心肌梗死和非致死性卒中與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。

2.2 微血管保護(hù)作用 利拉魯肽能夠降低首次發(fā)生微血管事件風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.84，P=0.02)，主要是降低腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，體現(xiàn)在利拉魯肽明顯延緩首次腎臟事件的發(fā)生時(shí)間(HR=0.78，P=0.003)；與安慰劑組相比，利拉魯肽組尿蛋白與肌酐比值降低19%(P<0.001)；兩組eGFR均有中等程度降低[9]。

2.3 對(duì)體重的影響LEADER研究顯示，利拉魯肽組體重顯著減輕2～9kg[10]。以往關(guān)于利拉魯肽的研究均顯示其有降低體重的作用，基線不同體重指數(shù)的患者使用利拉魯肽，均能獲得體重的降低[11]，還能減少內(nèi)臟脂肪[12]。

2.4 降糖作用及安全性 利拉魯肽治療組HbA1c較安慰劑組降低0.4%(P<0.01)；隨訪3年利拉魯肽組HbA1c達(dá)標(biāo)(HbA1c<7.0%，HbA1c<7.5%，HbA1c<8.0%)的比例均更高。利拉魯肽低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低20%，重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低31%。在研究期間，利拉魯肽組首次啟用胰島素或口服降糖藥(OAD)治療的時(shí)間延長(zhǎng)(HR=0.63，0.59～0.68)。

3 索瑪魯肽(SUSTAIN-6研究)

索瑪魯肽是一種長(zhǎng)效的胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物，關(guān)于其臨床研究SUSTAIN-6(入組3297例，治療104周)卻沒(méi)有得到心血管獲益的結(jié)果，但是研究發(fā)現(xiàn)非致死性卒中的發(fā)生率較安慰劑組明顯降低[13]。值得深思的是索瑪魯肽治療組視網(wǎng)膜病變的惡化率明顯增加，分析發(fā)現(xiàn)索瑪魯肽治療組在研究結(jié)束時(shí)，HbA1c水平明顯低于安慰劑組[13]，提示血糖下降速度過(guò)快導(dǎo)致了視網(wǎng)膜病變的惡化，且該研究觀察例數(shù)較少(n=3 300)，隨訪時(shí)間短(2年)，提示該研究的設(shè)計(jì)缺陷較多，ADA已經(jīng)表明不會(huì)接受該項(xiàng)研究結(jié)果作為臨床證據(jù)。

2017年ADA大會(huì)上，研究者Vilsb?ll教授做出對(duì)視網(wǎng)膜病變的相關(guān)結(jié)果進(jìn)行了進(jìn)一步分析，總結(jié)出3條索瑪魯肽組視網(wǎng)膜病變結(jié)果不佳的可能原因。與整體研究人群相比，視網(wǎng)膜病變患者：①基線時(shí)病程更長(zhǎng)，血糖控制更差；發(fā)生視網(wǎng)膜病變的參與者與整個(gè)研究人群相比，糖尿病病程更長(zhǎng)(17.5年vs13.9年)，平均HbA1c水平更高(9.4%vs8.7%)，且接受胰島素治療的比例更高(75.9%vs58.0%)。②先前可能存在視網(wǎng)膜病變；當(dāng)排除79例基線時(shí)已合并糖尿病視網(wǎng)膜病變史的患者后分析發(fā)現(xiàn)，索瑪魯肽組的視網(wǎng)膜病變發(fā)生率并不升高，而是與安慰劑組相當(dāng)。③更易發(fā)生于HbA1c快速下降的患者：發(fā)生視網(wǎng)膜病變的患者在治療初期(16周時(shí))HbA1c更迅速下降，下降幅度大于整體人群。對(duì)基線患有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者進(jìn)行分析可以看出，無(wú)論是接受索瑪魯肽治療還是安慰劑，HbA1c下降幅度越大，發(fā)生視網(wǎng)膜病變的比例越高。因此，研究者建議，在給予患者索瑪魯肽這類降糖作用較強(qiáng)的治療方案時(shí)應(yīng)遵循與胰島素類似的指導(dǎo)意見；對(duì)于已患視網(wǎng)膜病變尤其是需要玻璃體內(nèi)給藥或光凝治療的患者，應(yīng)從較小劑量開始，并緩慢加量以保證安全。

4 坎格列凈(CANVAS研究)

坎格列凈是另一種SGLT-2抑制劑，其大型臨床研究CANVAS在研究階段就已經(jīng)多次被FDA發(fā)出警告，因?yàn)檠芯窟^(guò)程中發(fā)現(xiàn)治療組患者截肢的風(fēng)險(xiǎn)增加，骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，治療后30天內(nèi)卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加(恩格列凈卒中發(fā)生的時(shí)間在停藥后30天以后)，同類藥物卻有如此差別，這是一個(gè)值得深思的問(wèn)題，2017年ADA公布CANVAS最新結(jié)果顯示，坎格列凈組心血管病總體風(fēng)險(xiǎn)降低14%，與安慰劑組相比，坎格列凈組心血管死亡、非致死性心梗和卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(95%CI=0.75～0.97，P<0.0001)，心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低33%。但復(fù)合終點(diǎn)的各組分及全因死亡在兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與其入選患者基線時(shí)合并心血管疾病的比例不高有關(guān)(約2/3，而恩格列凈EMPA-ERG研究中達(dá)到99%)?？哺窳袃艚M出現(xiàn)eGFR降低、終末期腎病或腎臟性死亡的風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低40%；但截肢風(fēng)險(xiǎn)是安慰劑組的2倍，其機(jī)制目前尚不清楚，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)[14]。

近期還會(huì)有多項(xiàng)新型降糖藥物的大型臨床研究揭曉，包括CAROLINA、CARMELINA、EXSCEL、REWIND、DECLARE-TIMI、VERTIS、DEVOTE研究，他們是關(guān)于SGLT-2抑制劑、DPP-Ⅳ抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑心血管安全性的臨床研究。希望這些新型降糖藥物在有效降糖的同時(shí)，能夠更好的降低患者心腦血管事件的發(fā)生率，更好的保護(hù)靶器官，延緩并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，使患者長(zhǎng)久獲益，減少病痛折磨。有效提高生存質(zhì)量，更好地減少社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

(根據(jù)悉尼大學(xué)阿爾弗雷德王子醫(yī)院糖尿病中心主任TedWu教授在石家莊市第四屆國(guó)際糖尿病論壇上的講稿整理)

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Updateindiabetesmedications

TedWu1，LiuShan2，XuZhangrong3

1.DiabetesCenter，RoyalPrinceAlfredHospital，SydneyNSW1000，Australia; 2.DepartmentofDiabetes，theSecondHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China; 3.DiabetesCenter， 306HospitalofPLA，Beijing100101，China

LiuShan，Email:lsivy_81@163.com

Thesafetyofglucoseloweringmedicationsisanimportantissue.Newmedicationsmustundertakerigorousstudyinclinicaltrialstoassessthecardiovascularandrenalsafetybeforebeingusedinclinicalpractice.Recently,aclinicaltrialshowedempagliflozinhadprotectiveeffectoncardiovascularandkidney.TheoutcomesindicatedawideclincalapplicationforSGLT-2inhibitor.Atthesametime,liraglutideshowedaprotectiveeffectoncardiovascularandweightloss.

diabetesmellitus;drugtherapy；glucagon-likepeptide1；empagliflozin;liraglutid

劉珊，Email:lsivy_81@163.com

R

A

1004-583X(2017)08-0654-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.003

2017-08-03 編輯:王秋紅