解沛濤+汪震

摘 要 1例63歲的腦外傷患者在接受硬膜外血腫治療13 d后發(fā)生了導(dǎo)管相關(guān)性泌尿系統(tǒng)感染，醫(yī)師先后給予左氧氟沙星和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療，但在加用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療3 d后，患者的血小板計(jì)數(shù)從127×109/L降至44×109/L。臨床藥師早期識(shí)別了患者血小板減少發(fā)生的原因，及時(shí)建議改用阿米卡星治療并為醫(yī)師采納。10 d后患者的泌尿系統(tǒng)感染痊愈，且其間未再出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 血小板減少癥 泌尿系統(tǒng)感染 阿米卡星 臨床藥師

中圖分類號(hào)：R558.2； R978.11 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2017）15-0071-04

Analysis of a case of the treatment of piperacillin sodium and tazobactam sodiuminduced thrombocytopenia involved by clinical pharmacists

XIE Peitao1*， WANG Zhen2（1. Department of Pharmacy， Erdos Central Hospital， Inner Mongolia 017000， China； 2. Department of Pharmacy， Tongji Hospital

of Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Hubei 430000， China）

ABSTRACT The catheter associated urinary tract infection occurred in a 63 years old patient with traumatic brain injury after his epidural hematoma was treated for 13 days. Physician had given him levofloxacin plus piperacillin sodium and tazobactam sodium one after another， however， his platelet count was significantly reduced from 127×109/L to 44×109/L after he was treated with piperacillin sodium and tazobactam sodium for 3 days. Clinical pharmacists identified the causes of thrombocytopenia and timely suggested to switch to amikacin. The urinary tract infection in this patient was cured after physician accepted this suggestion and amikacin treatment was lasted for 10 days， and furthermore this kind of adverse drug reactions no longer occurred during this period.

KEY WORDS piperacillin sodium and tazobactam sodium； thrombocytopenia； urinary tract infection； amikacin； clinical pharmacist

藥源性血小板減少癥是指因某些藥物引起血小板計(jì)數(shù)下降（<100×109/L）而導(dǎo)致的出血性疾病，在感染性疾病患者治療中常被忽視[1]。本文介紹1例導(dǎo)管相關(guān)性泌尿系統(tǒng)感染患者在治療期間出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降，臨床藥師早期識(shí)別其血小板計(jì)數(shù)下降的原因，并結(jié)合患者情況建議調(diào)整治療方案的臨床實(shí)踐，以探討臨床藥師在臨床治療團(tuán)隊(duì)中的作用。

1 病例資料

一患者，男，63歲，因“頭部外傷后8 h伴頭痛”入住鄂爾多斯市中心醫(yī)院。該患者此前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診就醫(yī)，頭顱CT檢查顯示其右側(cè)顳部硬膜外血腫、左側(cè)顳頂部硬膜下血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血、左顳葉腦挫傷，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對(duì)癥處理后轉(zhuǎn)入鄂爾多斯市中心醫(yī)院進(jìn)一步治療?；颊邆笠恢本癫?，曾嘔吐數(shù)次，但無(wú)肢體抽搐現(xiàn)象。既往體健，家屬訴患者2個(gè)月前因上呼吸道感染自行口服阿莫西林克拉維酸鉀（具體劑量不詳）治療1周，無(wú)其他用藥史?；颊呷朐簳r(shí)的一般情況可，血壓、體溫、呼吸和脈搏均正常，診斷為腦外傷、硬膜外血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血。

2 治療經(jīng)過(guò)

患者入院后仍感頭痛，精神差，但意識(shí)清楚，血及尿常規(guī)檢查結(jié)果均正常，復(fù)查頭顱CT顯示出血量稍有增加，醫(yī)師評(píng)估其病情后給予酚磺乙胺止血、乙酰谷酰胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、甘露醇脫水和甲潑尼龍抗炎等藥物治療，同時(shí)插入導(dǎo)尿管導(dǎo)尿。入院第4日，患者意識(shí)變差、反應(yīng)遲鈍，頭顱CT檢查顯示其血腫較前變化不大，加大甘露醇劑量繼續(xù)給予保守治療。入院第7日，患者精神有所好轉(zhuǎn)，頭顱CT檢查顯示其血腫較前稍有減少。入院第13日，患者體溫突然升高伴寒戰(zhàn)，夜間體溫最高達(dá)39 ℃，意識(shí)清楚、可以言語(yǔ)，《格拉斯哥昏迷量表》評(píng)分15分，訴排尿疼痛，醫(yī)師急行血及尿常規(guī)檢查，并給予口服左氧氟沙星0.4 g、qd治療。入院第14日，患者體溫繼續(xù)升高并伴寒戰(zhàn)，最高體溫達(dá)40.2 ℃，仍有尿痛，血壓正常，血常規(guī)檢查顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)23.62×109/L、中性粒細(xì)胞比率93.3%、血小板計(jì)數(shù)127×109/L、C-反應(yīng)蛋白145 mg/L、降鈣素原2.45 ng/ml，尿常規(guī)檢查顯示尿白細(xì)胞3+、白細(xì)胞計(jì)數(shù)649.00/μl、高倍鏡下白細(xì)胞116.82/HPF、細(xì)菌計(jì)數(shù)5 200/μl、高倍鏡下細(xì)菌936/HPF、亞硝酸鹽試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性，腎臟B超檢查未見(jiàn)異常。醫(yī)師根據(jù)患者情況考慮為導(dǎo)尿管相關(guān)性泌尿系統(tǒng)感染（急性腎盂腎炎），加用經(jīng)靜脈滴注哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g、q8h抗感染治療。入院第15日，患者體溫最高38.5 ℃、無(wú)寒戰(zhàn)，血常規(guī)檢查顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)19.86×109/L、中性粒細(xì)胞比率89.9%、血小板計(jì)數(shù)103×109/L。入院第17日，患者體溫最高37.8 ℃，尿痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血常規(guī)檢查顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)16×109/L、中性粒細(xì)胞比率86.7%、血小板計(jì)數(shù)44×109/L、降鈣素原0.85 ng/ml、C-反應(yīng)蛋白53 mg/L，尿液顏色為淡血色，尿常規(guī)檢查顯示尿白細(xì)胞1+、白細(xì)胞計(jì)數(shù)149.00/μl、高倍鏡下白細(xì)胞56.82/HPF、細(xì)菌計(jì)數(shù)140/μl、高倍鏡下細(xì)菌46/HPF，急查凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、部分凝血酶原時(shí)間以及血纖維蛋白原水平等，但均未見(jiàn)異常。醫(yī)師排除了疾病導(dǎo)致血小板減少的可能，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。

臨床藥師查看患者后查閱了左氧氟沙星和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的藥品說(shuō)明書及相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為患者血小板減少可能由哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起，建議醫(yī)師停用該藥而改用經(jīng)靜脈滴注阿米卡星1 g、qd治療，并更換導(dǎo)尿管。在改用阿米卡星治療期間，臨床藥師嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的聽(tīng)力、尿常規(guī)和肝、腎功能檢查指標(biāo)值。入院第19日（停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的第3日），患者的血小板計(jì)數(shù)回升至57×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞比率正常，尿液顏色正常。入院第24日，患者的一般情況可，頭顱CT檢查顯示血腫吸收明顯，拔除導(dǎo)尿管。入院第27日（停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的第11日），患者的血小板計(jì)數(shù)升至139×109/L，余均正常，當(dāng)日起停用左氧氟沙星。入院第28日，患者的體溫正常，血、尿常規(guī)檢查指標(biāo)值均正常，降鈣素原和C-反應(yīng)蛋白水平均在正常范圍，聽(tīng)力正常，肝、腎功能檢查指標(biāo)值均正常，于當(dāng)日停用各藥后出院。

3 分析與討論

3.1 患者血小板減少的原因

導(dǎo)致血小板減少的原因包括血小板被破壞過(guò)多、生成減少和分布異常。其中，血小板被破壞過(guò)多的原因包括特發(fā)性血小板減少性紫癜和藥源性等免疫性因素以及感染、彌散性血管內(nèi)凝血等非免疫性因素；血小板生成減少的原因包括遺傳因素以及某些藥物、惡性腫瘤等損害造血干細(xì)胞或抑制其在骨髓中的增殖等；血小板分布異常的最常見(jiàn)原因是脾功能亢進(jìn)癥引起的血小板在脾內(nèi)滯留過(guò)多。本文患者的血小板計(jì)數(shù)在入院第14日為127×109/L、第17日降至44×109/L，疾病因素和藥物因素都應(yīng)予以考慮。

3.1.1 疾病因素

依據(jù)本文患者入院后的相關(guān)檢查結(jié)果，可排除其血小板減少由特發(fā)性血小板減少性紫癜等免疫性因素引起的可能?；颊咴l(fā)疾病為腦外傷致硬膜外血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血，這些可能與其血小板減少有關(guān)；患者同時(shí)伴有復(fù)雜的泌尿系統(tǒng)感染，此也可能引起其血小板減少。

3.1.1.1 硬膜外血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致血小板減少的可能性

血小板在出血性和缺血性腦血管病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，研究證實(shí)血小板在這些疾病患者體內(nèi)處于活化狀態(tài)。DErasmo等[2]動(dòng)態(tài)觀察了腦梗死和腦出血患者的血小板計(jì)數(shù)變化情況，發(fā)現(xiàn)患者的血小板計(jì)數(shù)在疾病發(fā)生后48 h內(nèi)明顯減少，但一般仍在正常值范圍內(nèi)，9 d后回升至常態(tài)水平。解旭東等[3]在研究蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的動(dòng)態(tài)變化情況中發(fā)現(xiàn)，患者的血小板計(jì)數(shù)在發(fā)病第3日時(shí)降至最低值，平均為200.67×109/L，在正常值范圍內(nèi)。本文患者在入院第7日的頭顱CT檢查顯示血腫較前減少、精神有所好轉(zhuǎn)，且血小板計(jì)數(shù)在正常值范圍內(nèi)，因此該患者的原發(fā)疾病與血小板減少的關(guān)系不大。

3.1.1.2 泌尿系統(tǒng)感染導(dǎo)致血小板減少的可能性

感染可引起凝血系統(tǒng)活化。重癥感染時(shí)，細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素能破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致膠原暴露，最終引起血小板的聚集、黏附、大量活化和消耗。有研究提出，血小板計(jì)數(shù)結(jié)合降鈣素原和C-反應(yīng)蛋白水平可用于判斷患者的感染病情好轉(zhuǎn)與否[4]。本文患者在血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行性減少的過(guò)程中，其C-反應(yīng)蛋白和降鈣素原水平等感染指標(biāo)值下降，體溫降至37.8 ℃，感染程度減輕，同時(shí)凝血功能正常，可排除感染導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血的可能，臨床藥師認(rèn)為感染導(dǎo)致該患者血小板減少的可能性不大。

3.1.2 藥物因素

在本文患者使用的藥物中，能引起血小板減少的藥物包括左氧氟沙星和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉。左氧氟沙星藥品說(shuō)明書中的不良反應(yīng)部分提及，其正常劑量用藥不會(huì)導(dǎo)致血小板減少，過(guò)劑量用藥則可引起血小板減少，但不常見(jiàn)。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉可導(dǎo)致血小板減少，引起血小板減少的中位用藥時(shí)間一般為7 ～ 10 d[5]。本文患者的左氧氟沙星用藥劑量并不大，因此考慮哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導(dǎo)致其血小板減少的可能性更大。

3.1.2.1 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉與血小板減少的相關(guān)性判斷

判斷可疑藥物與血小板減少的相關(guān)性可采用美國(guó)俄克拉荷馬大學(xué)衛(wèi)生科學(xué)中心的標(biāo)準(zhǔn)[6]：①發(fā)生血小板減少前確有使用某種可引起血小板減少的藥物史，且停用該藥后血小板減少情況減輕或血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常；②發(fā)生血小板減少前僅使用了某一種藥物或同時(shí)使用了其他藥物，但停用該藥后繼續(xù)使用其他藥物不影響血小板計(jì)數(shù)；③排除了其他可能導(dǎo)致血小板減少的原因；④重新使用該藥后又發(fā)生了血小板減少。上述4項(xiàng)都符合可確診，前3項(xiàng)符合為很可能相關(guān)，符合第1項(xiàng)為可能，不符合第1項(xiàng)為不可能。本文患者在繼續(xù)使用左氧氟沙星的情況下停用了可疑藥物哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，7 d后其血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常值范圍內(nèi)，可排除左氧氟沙星導(dǎo)致血小板減少的可能。但哌拉西林鈉他唑巴坦鈉符合上述標(biāo)準(zhǔn)中的前3項(xiàng)，因此相關(guān)性判斷為很可能。

3.1.2.2 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起血小板減少的機(jī)制

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血小板減少的機(jī)制或與骨髓抑制有關(guān)，也可能是在藥物免疫介導(dǎo)下血小板發(fā)生了可逆性的構(gòu)象變化，產(chǎn)生新抗體并與細(xì)胞膜結(jié)合，同時(shí)激活補(bǔ)體，致使血小板遭受破壞[7]。有研究報(bào)告，在首次使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導(dǎo)致血小板減少后，再次使用同種或結(jié)構(gòu)類似藥物時(shí)至出現(xiàn)血小板減少的時(shí)間明顯縮短[8]。本文患者2個(gè)月前使用過(guò)阿莫西林克拉維酸鉀1周，當(dāng)時(shí)未測(cè)血小板計(jì)數(shù)，這次使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4 d后即出現(xiàn)血小板減少，可能是再次使用結(jié)構(gòu)類似藥物后發(fā)生的免疫介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。

3.2 停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后如何調(diào)整治療方案

3.2.1 患者導(dǎo)管相關(guān)性泌尿系統(tǒng)感染的病原學(xué)分析

美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)（Infectious Diseases Society of America， IDSA）發(fā)表的指南[9]指出，短期導(dǎo)管相關(guān)性泌尿系統(tǒng)感染多由單一致病菌引起，長(zhǎng)期導(dǎo)管相關(guān)性感染則多為混合致病菌感染，最常見(jiàn)的致病菌為大腸埃希菌，其次為肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬細(xì)菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌以及真菌。本文患者入院第13日起發(fā)生的感染很可能為混合致病菌感染，給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療后感染有所好轉(zhuǎn)，說(shuō)明治療有效，可排除真菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的可能。該患者除泌尿系統(tǒng)感染外無(wú)其他基礎(chǔ)疾病，且硬膜外血腫吸收明顯，而腸球菌感染多在機(jī)體免疫力低下時(shí)發(fā)生，因此暫不考慮此致病菌感染的可能，可能性最大的致病菌仍為大腸埃希菌。結(jié)合醫(yī)院細(xì)菌耐藥情況，大腸埃希菌中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases， ESBL）菌的比率為58%，本文患者是院內(nèi)感染，耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)較大。

3.2.2 抗菌藥物的選擇

考慮到本文患者發(fā)生血小板減少的機(jī)制可能為免疫介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)，且發(fā)生血小板減少時(shí)其降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白水平以及體溫還未恢復(fù)至正常值范圍內(nèi)，因此停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后仍需繼續(xù)給予抗感染治療。那么，該患者的治療方案該如何調(diào)整呢？

相關(guān)專家共識(shí)[10]推薦，對(duì)產(chǎn)ESBL的腸桿菌科細(xì)菌引起的輕中度感染首選β-內(nèi)酰胺類藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑治療，對(duì)重度感染者可選用碳青霉烯類藥物治療。考慮到本文患者的血小板減少很可能由哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起，因此不建議繼續(xù)使用此類藥物治療。IDSA的指南[9]推薦，在使用其他藥物治療無(wú)效或因不良反應(yīng)而無(wú)法使用其他藥物時(shí)，對(duì)復(fù)雜的泌尿系統(tǒng)感染也可選用氨基糖苷類藥物治療。腸桿菌科細(xì)菌對(duì)阿米卡星的耐藥率低，臨床藥師建議改用阿米卡星治療。在臨床藥師的密切監(jiān)護(hù)下，患者治療順利，各項(xiàng)指標(biāo)值均恢復(fù)正常，感染癥狀消失，感染得到控制。

4 小結(jié)與體會(huì)

回顧本文患者的治療過(guò)程，患者在接受泌尿系統(tǒng)感染治療過(guò)程中發(fā)生了血小板減少，臨床藥師結(jié)合患者的疾病因素和藥物因素全面評(píng)估了其血小板減少發(fā)生的原因，查閱相關(guān)治療指南，為患者找到了最適宜的治療方案，體現(xiàn)了臨床藥師在整個(gè)臨床治療團(tuán)隊(duì)中的價(jià)值。同時(shí)，臨床藥師也切實(shí)地體會(huì)到，不僅要掌握藥物知識(shí)，而且要掌握相關(guān)的醫(yī)學(xué)知識(shí)，這樣才能在臨床治療團(tuán)隊(duì)中發(fā)揮自己應(yīng)有的作用。

參考文獻(xiàn)

[1] Beers MH， Porter RS， Jones TV， et al. The Merck manual of diagnosis and therapy [M]. 18th ed. Rahway， New Jersey， USA： The Merck Publishing Group， 2006： 1064-1070.

[2] DErasmo E， Aliberti G， Celi FS， et al. Platelet count， mean platelet volume and their relation to prognosis in cerebral infarction [J]. J Intem Med， 1990， 227（1）： 11-14.

[3] 解旭東， 冀風(fēng)云， 汪明慧， 等. 白細(xì)胞、血小板動(dòng)態(tài)變化與蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的關(guān)系[J]. 河南實(shí)用神經(jīng)疾病雜志， 2003， 6（2）： 15-17.

[4] 鄧順周， 林建國(guó)， 游錦安， 等. 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)感染性休克患兒血小板計(jì)數(shù)及平均體積的臨床意義[J]. 廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2011， 29（4）： 370-372.

[5] Lee KW， Chow KM， Chan NP， et al. Piperacillin/tazobactam induced myelosuppression [J]. J Clin Med Res， 2009， 1（1）： 53-55.

[6] 都麗萍， 梅丹. 藥源性血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)及防治[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志， 2007， 9（6）： 414-419.

[7] 黃麗， 羅圣平， 譚秋紅. 注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血小板減少1例[J]. 中國(guó)藥物警戒， 2016， 13（5）： 313-314.

[8] Nguyen VD， Tourigny JF， Roy R， et al. Rapid-onset thrombocytopenia following piperacillin-tazobactam reexposure [J]. Pharmacotherapy， 2015， 35（12）： e326-e330.

[9] Hooton TM， Bradley SF， Cardenas DD， et al. Diagnosis， prevention， and treatment of catheter-associated urinary tract infection in adults： 2009 International Clinical Practice Guidelines from the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis， 2010， 50（5）： 625-663.

[10] 周華， 李光輝， 陳佰義， 等. 中國(guó)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略專家共識(shí)[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2014， 94（24）： 1847-1856.