黃裕
摘 要 根據(jù)GMP《生化藥品附錄》的要求,從保證藥品的質量出發(fā),通過關注和考察供應鏈的各個環(huán)節(jié)質量控制情況、完善供應商質量管理檔案、對供應商進行常態(tài)化的質量管理控制和監(jiān)督等措施,對糜蛋白酶的源頭進行質量控制。
關鍵詞 藥品質量 生化藥品 質量控制 糜蛋白酶
中圖分類號:TQ460.4 文獻標識碼:C 文章編號:1006-1533(2017)15-0052-03
Discussion on quality control of biochemical medicine source
HUANG Yu*
(Shanghai No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai 200240, China)
ABSTRACT According to the "appendix" GMP biochemical drug requirements, quality control of chymotrypsin source should be implemented by concerning and studying quality control of each link of supply chain, improving quality management files from the supplier and performing normalized quality management control and supervision to the supplier in order to guarantee drug quality.
KEY WORDS quality of drugs; biochemical drugs; quality control; chymotrypsi
生化藥品是指從動物的器官、組織、體液、分泌物中經(jīng)前處理、提取、分離、純化等制得的安全、有效、質量可控的藥品,主要包括蛋白質、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等[1]。生化藥品原材料來自生物體,來源復雜、組成不明確,單靠質量標準無法有效地控制產(chǎn)品的質量。目前,國內(nèi)在生化藥物的生產(chǎn)管理、質量控制研究方面存在較多的問題,主要表現(xiàn)在以下三個方面:對原材料沒有進行嚴格的控制、無有效病毒滅活的工藝步驟、質量研究內(nèi)容不夠全面等,致使審評人員難以把握其質量,且產(chǎn)生了更多的安全性擔憂。
2017年3月16日CFDA發(fā)布了GMP《生化藥品附錄》(以下簡稱《附錄》),旨在對生化藥品的監(jiān)管制定更具體、更嚴格的監(jiān)管措施。《附錄》明確規(guī)定原材料的采集過程應符合國家相關規(guī)定,藥品生產(chǎn)企業(yè)應監(jiān)督控制其來源和質量。其中第五條強調(diào)了生化藥品的三個特殊性:①生化藥品的生產(chǎn)涉及器官、組織、體液、分泌物的提取、分離和純化等過程,原材料本身具有不均一性;②生化藥品的質量控制通常采用生物分析技術,比理化測定具有更大的可變性;③生產(chǎn)過程中的原材料和中間產(chǎn)品是污染微生物生長的良好培養(yǎng)基,原材料中的病原微生物對產(chǎn)品質量和生產(chǎn)環(huán)境存在較大風險[2]。由此可見,控制原材料的來源和工藝過程,對于生化藥品成品的質量至關重要,其中對于生化藥品的來源進行控制尤為重要。
對原材料來源控制和追溯的關鍵環(huán)節(jié)是供應鏈管理。《附錄》就“供應商管理”提出,企業(yè)和供應商必須簽訂質量保證協(xié)議,明確相應的質量責任,要求供應商參照本附錄管理。質量管理部門應根據(jù)品種特點建立供應商質量管理檔案,并定期對原材料供應商進行現(xiàn)場審計。本文將淺談生化藥品的來源控制在糜蛋白酶原供應商管理中的應用。
1 常見生化藥品的來源和控制要求
1.1 生化藥品的來源
《中國藥典》收載的部分常見的生化藥品來源有豬、牛、羊的臟器、人體的尿液,還有魚的成熟精子、牛的血液或血清等。經(jīng)注冊批準的用于生化藥品生產(chǎn)的起始物料主要包含三類:①動物器官、組織、體液、分泌物以及人的組織、尿液等原材料;②原材料經(jīng)前處理(對原材料進行的非藥用部分的凍融、切割、揀選、洗滌以及后續(xù)進行的混合、離心、凍融等處理程序)后得到的粗品;③粗品經(jīng)提取、純、病毒去除/滅活后的原料/原液。
1.2 原材料來源控制要求
按照《附錄》第二十七條規(guī)定供應商質量管理檔案應包括原材料的動物來源、種屬、年齡、采集部位及方法、采集后的保存方法與有效期等?!抖嘟M分生化藥注射劑基本技術要求》中所述:“動物的飼養(yǎng)環(huán)境對某些生化藥品的有效組分和含量等可能有較大影響,飼養(yǎng)環(huán)境相對固定也可能在一定程度上保證動物健康狀況的一致性?!币虼髓b于以上規(guī)定,對于起始物料是原材料的,供應商審計需要確認動物的來源、種屬、年齡、飼養(yǎng)環(huán)境、健康狀況、采集部位、采集時間、采集方法及保存方法與有效期等。對于起始原料是粗品或者原料(原液)的供應商審計除了需要確認其生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)條件及生產(chǎn)工藝外同時還要確認供應商對原材料是否按上述要求進行了供應鏈的溯源。
《中國藥典(2015年版)》凡例要求:“來源于動物組織提取的藥品,其所用動物種屬要明確,所用臟器均應來自經(jīng)檢疫的健康動物,涉及牛源的應取自無牛海綿狀腦病地區(qū)的健康牛群?!备戒浀诙鍡l規(guī)定:“原材料應來源于健康動物,納入檢驗檢疫管理的動物原材料均應來自經(jīng)檢疫合格的健康動物?!币虼?,對于源于豬,牛,羊等由國家檢疫標準的動物,藥品生產(chǎn)企業(yè)應要求供應商提供動物產(chǎn)品的《動物檢疫合格證明》并核實,同時查看檢疫標志。
2 糜蛋白酶原來源控制的相關措施建議
糜蛋白酶又稱胰凝乳蛋白酶,是從牛或豬胰中提取的一種蛋白水解酶,具有肽鏈內(nèi)切酶的作用,起到分解炎癥部位纖維蛋白的凝結物,促進血凝塊、膿性分泌物及壞死組織的融化分解,從而凈化創(chuàng)面,使肉芽組織新生,促進傷口愈合[3]。糜蛋白酶原作為糜蛋白酶生產(chǎn)的粗品原料,它的來源控制和質量優(yōu)劣是決定糜蛋白酶產(chǎn)品質量非常重要的一個關鍵點。
2.1 關注和考察供應鏈的各個環(huán)節(jié)質量控制情況
按照歐盟GMP附錄2相關規(guī)定:“考慮到供應鏈的廣泛性和復雜性,需要應用以質量風險管理原則為基礎的各種控制,要建立足夠詳細的現(xiàn)行供應鏈流程圖。在屠宰場獲取動物組織時,應考慮獸用衛(wèi)生是否符合要求;在處理機構,如屠宰場的起始物料的控制措施應當確保適當?shù)牟僮髋嘤枴⑽锪纤菰?、控制與一致性達到較好的水平;在從生產(chǎn)到供應鏈的進程中,要建立所有活動過程的記錄;要定期審計起始物料或原料供應商?!蔽覈渡幤犯戒洝返诙藯l也規(guī)定:“應定期對原材料供應商進行現(xiàn)場審計。重點考察供應鏈的各環(huán)節(jié)質量控制情況?!彼晕覀儚拿拥鞍酌杆迷牧系膭游飦碓矗ㄅ#╅_始,關注各環(huán)節(jié)供應商對產(chǎn)品的過程控制。
在飼養(yǎng)環(huán)節(jié),要求飼養(yǎng)場應按照畜禽養(yǎng)殖的相關規(guī)定飼養(yǎng),并對來源牛的種屬、年齡、飼養(yǎng)環(huán)境、健康狀況、檢疫等內(nèi)容做出規(guī)定。
原材料(牛胰腺)采集環(huán)節(jié),要求提供屠宰場清單,屠宰場應具備國家相關資質,采集前應確認采集動物的健康狀況,檢疫情況,種屬、年齡、采集方法等;采集時需要明確采集時間、采集部位。
在牛胰臟的運輸和儲存環(huán)節(jié),由于畜禽的臟器主要由蛋白質、脂肪、水及無機鹽等組成,微生物、氧氣都會使其營養(yǎng)成分分解,甚至腐敗[4]。所以采集后應明確保存方法,制定牛胰臟批號,在轉運過程中,同樣按照儲存要求進行環(huán)境控制,為了保證牛胰臟的原材料的新鮮程度,必須確定其儲存有效期。
在糜蛋白酶原生產(chǎn)環(huán)節(jié),應確認原材料來源于經(jīng)批準的合格供應商且應有動物檢疫合格證明,到貨的原材料應有批次等相關信息,按照該信息應能追溯至原材料采集記錄;到貨原材料應按照內(nèi)控標準進行入廠檢驗。廠房的布局、環(huán)境必須符合生產(chǎn)的要求,避免交叉污染、混淆和差錯。生產(chǎn)人員進入廠房的消毒設施。生產(chǎn)設備、器具應當專用。使用同一設備生產(chǎn)多種產(chǎn)品的,須有防止交叉污染的措施。供應商應建立設備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程,并保存相應的操作記錄。生產(chǎn)所用到的化學試劑應整理備案。每一批糜蛋白酶原應當有統(tǒng)一的批生產(chǎn)記錄,其中批生產(chǎn)記錄中的數(shù)據(jù)務必做到及時、真實。批生產(chǎn)記錄應與糜蛋白酶原一同參與后期糜蛋白酶的生產(chǎn)質量控制當中,以便追溯。
在入庫后的質量管理環(huán)節(jié),應有批次等相關信息,按照該信息應能追溯其生產(chǎn)記錄、原材料采集記錄。
各環(huán)節(jié)應定期進行審計,同時按以上環(huán)節(jié)建立完整的追溯檔案。
2.2 完善供應商質量管理檔案
供應商資質規(guī)模并進行備案外,我們也更新了與供應商簽訂的質量保證協(xié)議,明確相應質量責任,對原材料的動物來源、種屬、年齡、飼養(yǎng)環(huán)境、健康狀況、檢疫、采集部位等內(nèi)容做了明確規(guī)定并將原材料采集單位(屠宰場)、采集方法、采集后的保存方法與有效期、供應商內(nèi)控標準做了備案。同時我們也嘗試建立供應鏈流程圖,明確供應鏈各環(huán)節(jié)的要求,以文件形式納入供應商管理檔案,作為供應商審計標準。
2.3 對供應商進行常態(tài)化的質量管理控制和監(jiān)督
由于生化藥的特殊性,僅僅是對于供應商進行定期的質量審計并不能完全控制其中可能存在的質量風險。所以對于供應商進行常態(tài)化的監(jiān)督和管理是非常重要的。我們要求供應商提供每一批糜蛋白酶原的批生產(chǎn)記錄,從采集、存儲、運輸、生產(chǎn)、發(fā)運整個環(huán)節(jié)進行監(jiān)控管理,對重要的工藝參數(shù)和工藝關鍵點進行管控,確保糜蛋白酶原的產(chǎn)品質量可控。在供應商生產(chǎn)過程中如發(fā)現(xiàn)偏差,我們也要求其按照CAPA的質量管理原則進行處理,從根本上預防質量問題的發(fā)生。
3 結語
糜蛋白酶作為較為典型的生化藥,怎樣在考慮到其自身的特殊性和復雜性的同時,嚴格遵守GMP生化藥附錄要求,從產(chǎn)品的整個生命周期的起始開始,通過加強源頭的質量控制,來保證最終成品質量可控,安全有效。
參考文獻
[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范(2010年修訂)(衛(wèi)生部令第79號)[EB/OL]. (2011-01-17)[2017-6-10]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/58500. html.
[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 總局關于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范(2010年修訂)》生化藥品附錄的公告(2017年 第29號)[EB/OL]. (2017-03-16)[2017-6-10]. http://www. sda.gov.cn/WS01/CL0087/170815.html.
[3] 黃茂華, 趙憲平, 沈劍, 等. 糜蛋白酶臨床應用進展[J]. 上海醫(yī)藥, 2005, 26(10): 462-464.
[4] 趙曉娟. 制作生化藥品的動物臟器采集與保存[J]. 貴州畜牧獸醫(yī), 2015, 39(6): 46-47.