吳佩蔚，陳建玲，鄧思

（南陽市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學科，河南 南陽 473000）

吡格列酮聯(lián)合克羅米芬對多囊卵巢綜合征患者排卵及炎癥因子的影響

吳佩蔚，陳建玲，鄧思

（南陽市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學科，河南 南陽 473000）

目的：研究吡格列酮聯(lián)合克羅米芬對多囊卵巢綜合征（PCOS）患者排卵及炎癥因子的影響。方法：選擇2014年2月 - 2016年2月我院收治的98例PCOS患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為A、B、C三組，分別為32，33，33例，并接受不同的治療方法。其中，A組采用吡格列酮口服治療（15 mg/d，），B組采用克羅米芬口服（50 mg/d），C組采用吡格列酮（15 mg/d）與克羅米芬（50 mg/d）聯(lián)合治療。監(jiān)測三組患者治療前后的生殖內分泌激素水平，包括卵泡雌激素（FSH）、黃體生成素（LH）、睪酮（T）和雌二醇（E2），及三組的炎癥因子C反應蛋白（CRP）、白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平,觀察三組治療后的排卵率及不良反應發(fā)生情況。結果：治療后A、C組的T水平均低于治療前，且治療后C組水平顯著低于A、B組（P＜0.05）；治療后三組的LH水平及LH/FSH值均低于治療前，且B、C組值均低于治療后的A組值（P＜0.05）；A、B、C三組患者的排卵率分別為15.63%，36.36%和60.61%，三組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后A、C兩組的炎癥因子水平均低于治療前，且均低于B組的治療后水平（P＜0.05）；三組不良反應發(fā)生率分別為3.13%，0和9.09%，三組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：吡格列酮聯(lián)合克羅米芬可顯著改善PCOS患者的生殖內分泌水平及排卵功能，且抗炎效果顯著，不良反應小，值得在臨床上推薦使用。

多囊卵巢綜合征；吡格列酮；克羅米芬；排卵；炎癥因子；生殖內分泌

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是婦科多見的一種內分泌代謝紊亂性疾病，其臨床表現(xiàn)具有高度異質性，常表現(xiàn)為卵巢多囊性增大、長期無排卵、高雄激素血癥及胰島素抵抗（IR）等。其在育齡婦女中的發(fā)病率約為5%～10%[1]，是造成育齡婦女生殖障礙的主要原因之一[2]，嚴重影響患者的身心健康及家庭幸福。目前關于PCOS的病因及發(fā)生機制尚不明確，有研究[3]指出，其發(fā)生發(fā)展可能與C反應蛋白（CRP）、白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子有關。而臨床上對于PCOS的治療主要以改善IR、降低高雄激素血癥及促排卵等藥物治療為主，探尋治療PCOS的有效方案已成為臨床工作者們研究的焦點。近年來吡格列酮作為一種新型的噻唑烷二酮類藥物，其在降血糖、降血脂、降血壓、改善IR、抗炎等方面的作用不斷受到廣泛關注。已有研究[4]發(fā)現(xiàn)，吡格列酮聯(lián)合促排卵藥物克羅米芬對于改善PCOS患者的排卵功能具有較好療效，但其作用機制尚待進一步探究。本研究通過觀察吡格列酮聯(lián)合克羅米芬對PCOS患者排卵及炎癥因子的影響，旨在為探索PCOS的治療方法、研究相關作用機制提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月 - 2016年2月于我院婦科住院治療的98例PCOS患者為研究對象，患者年齡25～48歲，平均年齡（34.8±10.2）歲；病程1.5～6.1年。納入標準：①患者的癥狀與體征符合2011年中國PCOS的診斷標準[5]；②已婚婦女。排除標準：①糖尿病等其他代謝性疾病患者；②其他生殖系統(tǒng)疾病患者；③具有其他影響排卵因素或疾病的患者；④服用避孕藥及具有激素病史的患者；⑤其他炎性疾病患者；⑥對吡格列酮及克羅米芬藥物過敏者。按照隨機數(shù)字表法將研究對象分為A、B、C三組，分別為32，33，33例，并接受不同的治療方法。三組患者在年齡、病程方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），均衡可比，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

表1 三組患者基本資料比較

1.2 治療方法

A組行吡格列酮單獨用藥治療，具體治療方法為：患者自月經(jīng)第1天起口服吡格列酮（江蘇德源藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20110047），劑量為15 mg/d，1次/d，早餐前服用，連續(xù)服用12周后停藥；B組行克羅米芬單獨用藥治療，具體治療方法為：患者自月經(jīng)第5天起每日定時口服克羅米芬（廣州康和藥業(yè)有限公司，國藥準字：H44021970），劑量為50 mg/d，1次/d，連續(xù)服用5 d后停藥；C組行吡格列酮與克羅米芬聯(lián)合治療，治療方法同A、B組。

1.3 觀察指標

1.3.1 生殖內分泌激素水平 采集所有患者治療前及治療后月經(jīng)來潮的2～3天的清晨空腹靜脈血3 mL，肝素抗凝，利用全自動化學發(fā)光免疫分析儀及相關配套試劑，監(jiān)測各組患者的性激素水平，包括卵泡雌激素（FSH）、黃體生成素（LH）、睪酮（T）、雌二醇（E2）。

1.3.2 排卵率 由兩名專業(yè)的B超醫(yī)師對各組患者的排卵率進行監(jiān)測。排卵的判斷：排卵成熟后對患者肌肉注射HCG，隔日行B超檢查，檢測結果顯示原優(yōu)勢卵泡消失或萎縮且子宮直腸窩存在直徑為3～10 mm的液性暗區(qū)。

1.3.3 炎癥因子 采集三組患者治療前與治療后月經(jīng)來潮的第2～5天的空腹靜脈血5 mL，3500 r/min離心10 min，收集血清。采用速率散射比濁法測定CRP，以酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6及TNF-α水平，操作過程嚴格按說明書要求進行。

1.3.4 不良反應 觀察各組患者治療期間及治療后的不良反應情況，如胃痛、全身腫脹、低血糖、盆腔或下腹疼痛等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 14.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料以“±s”表示，符合正態(tài)分布、方差齊性的多組數(shù)據(jù)比較，采用單因素方差分析，兩組的比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。以α＝0.05為檢驗水準，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者治療前后生殖內分泌激素水平比較

治療前三組患者的各內分泌激素水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后A、C組的T水平均低于治療前，且治療后C組T水平顯著低于A、B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后A、B、C三組的LH、LH/FSH值均低于治療前，且B、C組值均低于治療后的A組值，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組患者生殖內分泌激素水平比較

2.2 三組患者治療后排卵率比較

研究結果顯示，A、B、C三組患者的排卵率分別為15.63%，36.36%和60.61%，三組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 三組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前三組患者的炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學意（P＞0.05）；治療后A、C兩組的炎癥因子水平較治療前均有所下降，且均低于B組的治療后水平，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而B組治療前后無差異（P＞0.05）。見表4。

表3 三組患者排卵率比較

表4 三組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.4 三組患者治療后不良反應發(fā)生情況比較

A組有1例出現(xiàn)胃痛，不良反應發(fā)生率為3.13%， C組出現(xiàn)3例，不良反應發(fā)生率為9.09%，B組未出現(xiàn)不良反應，三組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝4.418，P＝0.110）。

3 討論

PCOS是育齡婦女中高發(fā)的一種生殖功能障礙及內分泌紊亂性疾病，近年來隨著人們生活方式的改變及環(huán)境污染等多種因素的影響，其發(fā)病率呈不斷上升趨勢。PCOS病理過程中涉及高雄激素血癥、胰島素抵抗、高胰島素血癥、血脂異常等多種代謝功能失調[6]，是引起患者無排卵性不孕的第二大病因[7]。同時有研究[8]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者體內的高胰島素血癥及高雄激素血癥可大大增加患者心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生率。目前學者們對PCOS的發(fā)生機制進行了大量研究但尚無定論。有學者認為[9]，丘腦促性腺激素釋放激素脈沖分泌加速，致使垂體過多分泌LH，從而刺激卵泡膜細胞大量分泌雄激素，是造成PCOS的主要病理變化。也有研究認為，瘦素、胰島素[10]等亦與PCOS的發(fā)生密切相關。近年來PCOS的慢性炎癥機制也受到學者的不斷認可[3]。目前對于PCOS的治療主要以降低胰島素抵抗、促排卵等治療方案為主，近年來新型藥物吡格列酮聯(lián)合克羅米芬的治療效果受到廣泛關注，但其具體作用機制尚待進一步探究。本研究通過探討該治療方案對PCOS患者排卵及炎癥因子的影響，期望為探索其作用機制、尋找有效的治療方法提供線索與依據(jù)。

生殖內分泌激素是影響患者卵巢功能及卵泡發(fā)育的重要因素，由于高雄激素、高胰島素的影響，PCOS患者體內的生殖內分泌功能出現(xiàn)嚴重紊亂。首先，高胰島素可影響下丘腦-垂體-卵巢軸功能，造成LH的分泌亢進，LH的高分泌狀態(tài)進一步引起高雄激素血癥的加劇及卵泡的發(fā)育障礙[11]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者體內的高胰島素血癥與高雄激素血癥相互促進且存在正相關性，兩者共同作用對患者的生殖內分泌功能造成惡性循環(huán)[12]。故對PCOS患者治療的關鍵在于降低患者的高雄激素血癥，減輕其胰島素抵抗，從而調整患者的內分泌及月經(jīng)周期，促進排卵。

吡格列酮是新一代的噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，可通過高選擇性地激活外周組織及肝臟的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ），提高對胰島素的敏感性，促進對葡萄糖的吸收及利用，減輕胰島素抵抗，從而降低其對LH的刺激作用，降低患者體內的LH水平。此外，吡格列酮還可直接抑制卵巢和腎上腺對雄激素的分泌，從而降低雄激素水平[13-14]。克羅米芬的主要成分是枸櫞酸氯米芬，為目前誘導排卵的首選藥物，具有較強的拮抗雌激素作用[15]，而PCOS患者體內的高雄激素狀態(tài)很大程度上影響克羅米芬的作用效果。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療后A、C組的T水平均低于治療前，且治療后C組水平顯著低于A、B組（P＜0.05）；治療后A、B、C三組的LH、LH/FSH值均低于治療前，且B、C組值均低于治療后的A組值（P＜0.05）。說明吡格列酮可降低PCOS患者的雄性激素T水平，且與克羅米芬聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用；而在降低患者LH水平方面，吡格列酮與克羅米芬均可發(fā)揮作用。這與以往的研究結果相符[4]。提示吡格列酮可降低PCOS患者的雄激素水平，在低水平的雄激素狀態(tài)下克羅米芬對雌激素的反應性有效提高，兩者聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用，改善患者的激素水平。研究還發(fā)現(xiàn)，三組患者的排卵率比較有差異（P＜0.05），提示兩種藥物在促排卵方面亦發(fā)揮協(xié)同作用，原因與其對內分泌激素的改善作用密切相關。

近年來，各種炎癥因子與PCOS關系的研究也成為學者們研究的熱點。有研究發(fā)現(xiàn),炎癥因子的信號轉導與胰島素受體的信號通路存在交叉作用。CRP主要干擾胰島素IRS/PI3K的信號轉導通路，是PCOS患者產(chǎn)生胰島素抵抗的主要分子機制，其還是反映胰島素抵抗水平的重要炎癥標志物，故學者推測CRP可能是PCOS患者炎癥反應與胰島素抵抗的重要細胞因子。TNF-α是重要的細胞因子，其與胰島素信號通路間的交叉涉及的關鍵分子有胰島素受體、IRS-1、IRS-2、葡萄糖轉運體4等；IL-6主要表達于卵巢的顆粒細胞和黃體細胞，其高表達與PCOS患者的高水平LH密切相關，也有研究顯示，IL-6啟動子（C2174G）的多態(tài)性是決定婦女肥胖及高雄激素的重要因素，且與PCOS的臨床特征相關[3]。本次研究結果顯示，A、C兩組患者治療后的炎癥因子水平較治療前均下降，且均低于B組的治療后水平（P＜0.05），而B組治療前后無差異（P＞0.05）。說明，吡格列酮可減輕PCOS患者體內的炎癥反應，這與王立娜[16]等研究結果一致。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，三組患者的不良反應發(fā)生率比較無差異（P＞0.05）。說明兩種藥物聯(lián)合使用不良反應小，使用安全。

綜上所述，吡格列酮聯(lián)合克羅米芬可顯著改善PCOS患者的生殖內分泌水平，促進其正常排卵，同時具有顯著的抗炎效果，且不良反應小，值得在臨床上推薦使用。

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本文編輯：魯守琴

Effect of Pioglitazone Combined with Clomiphene on Ovulation and Infammatory Factors of Patients with Polycystic Ovary Syndrome

Wu Pei-wei, Chen Jian-ling, Deng Si
(Department of Reproductive Medicine, Nanyang Central Hospital, Henan Nanyang 473000, China)

Objective：To investigate the effect of pioglitazone combined with clomiphene on ovulation and inflammatory factors of patients with polycystic ovary syndrome (PCOS).Methods：A total of 98 patients with PCOS treated in Nanyang Central Hospital from February 2014 to February 2016 were randomly divided into groups A, B and C, including 32, 33 and 33 patients respectively. Patients in group A were treated with pioglitazone (15 mg/d), while those in group B with clomiphene (50 mg/d), and those in group C with pioglitazone (15 mg/d) combined with clomiphene (50 mg/d) respectively, by oral route. The level of reproductive hormones, including follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), testosterone (T) and estradiol (E2), as well as those of inflammatory factors including cytokines C reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factorα(TNF-α) in three groups before and after treatment were determined, while the ovulation rate and the incidence of adverse reactions were observed after treatment.Results：The T levels in groups A and C after treatment were lower than those before treatment, while that in group C after treatment was significantly lower than those in groups A and B (P＜0.05). The LH levels and LH/FSH values in three groups after treatment were lower than those before treatment, while those in groups B and C after treatment were lower than those in group A (P＜0.05). The ovulation rates in group A, B and C were 15.63%, 36.36% and 60.61% respectively, which showed significant difference (P＜0.05). The levels of inflammatory factors in groups A and C after treatment were lower than those before treatment, which were lower than those in group B after treatment (P＜0.05). The incidences of adverse reactions in three groups were 3.13%,0 and 9.09% respectively, which showed no significant difference (P＞0.05).Conclusion：Pioglitazone combined with clomiphene may significantly improve the reproductive endocrine level and ovulation function of patients with PCOS, which has remarkable anti-inflammatory effect and little side effect, and is was worthy of recommendation in clinic.

Polycystic Ovary Syndrome; Pioglitazone; Clomiphene; Ovulation; Inflammatory Factor; Reproductive Endocrine

R711.75

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.05.010

2017 - 04 - 11

吳佩蔚，女，碩士，主治醫(yī)師。研究方向：生殖不孕。通訊作者E-mail：gan19851214@163.com