張建民，雷招寶

（豐城市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 宜春 331100）

瑞格列奈致不良反應(yīng)53例報告分析

張建民，雷招寶

（豐城市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 宜春 331100）

目的：探討瑞格列奈致不良反應(yīng)的特點與規(guī)律，為臨床安全用藥提供參考。方法：檢索國內(nèi)有關(guān)醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫，下載瑞格列奈致不良反應(yīng)的病例報告，分析其致不良反應(yīng)的相關(guān)因素。結(jié)果：共檢索到瑞格列奈致不良反應(yīng)病例53例。分析發(fā)現(xiàn)低血糖和肝損害是瑞格列奈的兩種主要不良反應(yīng)，而過敏反應(yīng)、視覺異常和胃腸道反應(yīng)占比較低。高齡患者及劑量過大是致低血糖的主要原因，肝功能不良以及與細(xì)胞色素P450（2C8）抑制劑（如吉非羅齊、克拉霉素等）合藥導(dǎo)致的低血糖也不容忽視。肝損害也主要與用藥劑量過大有關(guān)。結(jié)論：臨床醫(yī)生應(yīng)特別關(guān)注瑞格列奈的低血糖和肝損害不良反應(yīng)。

瑞格列奈；降血糖藥；不良反應(yīng)；病例報告；分析

瑞格列奈（repaglinide）為新型非磺酰脲類短效口服促胰島素分泌降血糖藥物，通過刺激胰島素的釋放而快速降低血糖，主要用于飲食、降低體質(zhì)量與運動不能有效控制高血糖的2型糖尿病[1]，與二甲雙胍合用有協(xié)同的降血糖作用。瑞格列奈臨床使用中常見的不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADRs）為低血糖（16%）、呼吸道感染（＞5%）、頭痛（＞5%）等，腹痛、惡心等罕見，腹瀉、嘔吐、便秘、視覺異常、肝功能異常非常罕見[1-2]。本文對瑞格列奈引起的ADRs病例報告進(jìn)行分析，供臨床安全用藥參考。

1 資料來源

檢索《大醫(yī)醫(yī)學(xué)搜索》《中國知網(wǎng)》《萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)》和Pubmed等醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫，以“瑞格列奈（repaglinide）”和“諾和龍（NovoNorm）”分別搭配“不良反應(yīng)（adverse drug reaction）”“致（Induced）”“肝毒性（hepatotoxicity）”“低血糖（hypoglycemia）”“過敏反應(yīng)（hypersensitivity）”等進(jìn)行檢索，下載病例報告原文。

2 分析方法

統(tǒng)計患者的性別與年齡，原患疾病與過敏史，用藥劑量、聯(lián)合用藥，發(fā)生ADRs的時間與分類、處理與轉(zhuǎn)歸等，結(jié)合文獻(xiàn)對瑞格列奈所致ADRs的相關(guān)因素進(jìn)行討論。

3 結(jié)果

3.1 性別與年齡分布

共檢索到瑞格列奈致ADRs文獻(xiàn)30篇53例[3-36]，具體年齡與性別分布見表1。

表1 53例ADRs患者年齡與性別分布

3.2 原患疾病與過敏史

53例均為糖尿病患者，其中4例明確無過敏史，其余病例過敏史不明。值得注意的是，發(fā)生低血糖者中4例有肝病病史[10]。

3.3 瑞格列奈用藥劑量

0.5 mg：1次/d 5例，2次/d 3例，3次/d 13例；1 mg：1次/d 3例，2次/d 1例，3次/d 17例；1.5 mg：1次/d 1例；2 mg：3次/d 3例；4 mg：1次/d 1例；10 mg:1例（早晚各4 mg，中餐2 mg）；劑量不明：5例。

3.3 聯(lián)合用藥情況

32例發(fā)生低血糖的患者中，因聯(lián)合用藥發(fā)生者9例。其中，聯(lián)合克拉霉素2例（1例接受瑞格列奈降糖治療1年余，在服用含克拉霉素的四聯(lián)抗幽門螺桿菌（Hp）治療2天后即出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖反應(yīng)[11]；1例使用瑞格列奈治療糖尿病2年余，在使用含克拉霉素、阿莫西林和奧美拉唑的根除Hp方案后42 h發(fā)生嚴(yán)重的低血糖[15]），聯(lián)合吉非羅齊治療發(fā)生低血糖5例[16]，聯(lián)合甲氧芐啶/磺胺甲唑發(fā)生低血糖1例（停用甲氧芐啶/磺胺甲唑，再次使用瑞格列奈則無低血糖發(fā)生）[18]，聯(lián)合溴替唑侖治療發(fā)生低血糖1例（1例72歲糖尿病患者使用瑞格列奈2 mg、3次/d治療5年余，因睡眠障礙使用0.25 mg/d溴替唑侖治療后發(fā)生低血糖）[21]。

3.4 ADRs分類、發(fā)生時間與主要臨床表現(xiàn)

瑞格列奈所致ADRs主要是低血糖和肝損害，而過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)和視覺異常少見，具體的ADRs分類及發(fā)生時間見表2。

表2 53例ADRs分類、發(fā)生時間與主要臨床表現(xiàn)分布

3.5 ADRs處理與轉(zhuǎn)歸

低血糖通過停用瑞格列奈或減少瑞格列奈的劑量，32例患者中31例恢復(fù)正常，1例因大腦發(fā)生不可逆損傷，最終成植物人[9]。9例肝損害患者經(jīng)停藥，并積極地保肝治療，有1例因急性重癥肝炎放棄治療，在家中死亡[23]，其余8例在停藥后1周～3月內(nèi)恢復(fù)正常。其他ADRs經(jīng)停藥并對癥治療后恢復(fù)正常。

4 討論

4.1 瑞格列奈的主要ADRs為低血糖和肝損害

由表2可見，低血糖和肝損害是瑞格列奈的兩種主要ADRs，占53例中的77.36%，瑞格列奈致ADRs的這一特點應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度注意。

4.2 瑞格列奈引起的低血糖主要與高齡和劑量過大有關(guān)

在已知年齡的26例低血糖患者中，60歲以上的老年人21例（80.77%），可見低血糖與高齡有關(guān)。究其原因可能與老年人肝腎功能減退導(dǎo)致瑞格列奈體內(nèi)積蓄，從而增強瑞格列奈的降血糖作用[15]。還有一個不容忽視的原因就是老年患者記性較差，容易發(fā)生重復(fù)用藥現(xiàn)象，也可能發(fā)生服藥后忘記進(jìn)食而導(dǎo)致低血糖[10]。

另一個引起低血糖的原因與瑞格列奈的劑量過大有關(guān)。本文統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)首服劑量1.5 mg以上患者6例。一般來講，高齡患者首服劑量2 mg、3次/d劑量偏大，應(yīng)以0.5 mg、3次/d開始，然后根據(jù)血糖水平和患者耐受性等情況逐漸調(diào)整劑量[12]。

4.3 聯(lián)合用藥和疾病狀態(tài)也是致低血糖的重要因素

本文32例低血糖患者中由于瑞格列奈與其他藥物聯(lián)合使用導(dǎo)致者9例，占28.13%。由于瑞格列奈主要通過細(xì)胞色素P450酶系中的3A4和2C8代謝。理論上講，凡是主要通過3A4和2C8代謝的其他藥物都可與瑞格列奈發(fā)生相互作用。本文發(fā)現(xiàn)克拉霉素（主要通過3A4代謝）[11,15,21]、吉非羅齊（主要2C8代謝）[16,21]、甲氧芐啶/磺胺甲唑（主要通過2C8代謝）[18]、溴替唑侖（主要通過3A4代謝）[21]與瑞格列奈合用致低血糖9例，臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注類似的藥物相互作用情況（比如環(huán)孢素A、伊曲康唑、泰利霉素等主要通過3A4代謝，可能與瑞格列奈存在潛在的藥物相互作用）[21]，以防止發(fā)生嚴(yán)重的臨床后果。另外，還應(yīng)特別關(guān)注吉非羅齊呈劑量依賴性的抑制2C8活性，因為900 mg吉非羅齊幾乎可使2C8完全失活，聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)注意減少瑞格列奈的劑量[37]。

有的患者在發(fā)生低血糖的同時也伴隨發(fā)生肝功能異?，F(xiàn)象[5]，然而肝功能異常的患者更容易發(fā)生低血糖[10]，因此肝功能異?；颊邞?yīng)注意減少瑞格列奈的劑量。

4.4 肝損害主要與劑量過大有關(guān)

本文9例肝損害患者均在劑量從0.5～1.0 mg，3次/d增加至1.5～2.0 mg，3次/d以后發(fā)生的，因此在肝病患者瑞格列奈的起始劑量應(yīng)從0.5 mg，3次/d開始，然后根據(jù)血糖水平和患者耐受性等情況調(diào)整劑量[12]。

5 結(jié)論

從53例瑞格列奈所致的ADRs病例報告來看，瑞格列奈主要的ADRs為低血糖和肝損害（占80.77%）。導(dǎo)致這兩種ADRs主要與高齡和劑量過大有關(guān)，因此臨床醫(yī)生在老年患者中使用瑞格列奈應(yīng)特別謹(jǐn)慎，應(yīng)從小劑量開始，緩慢增加劑量以使患者既能耐受且又能控制血糖的水平。肝病患者也應(yīng)減少瑞格列奈治療劑量；同時注意瑞格列奈與其他藥物的相互作用問題，保證患者用藥安全。

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本文編輯：魯守琴

Analysis of 53 Cases of Adverse Reactions Caused by Repaglinide

Zhang Jian-min, Lei Zhao-bao
(Department of Endocrinology, People’s Hospital of Fengcheng City, Xiangxi Yichun 331100, China)

Objective：To investigate the characters and regularity of adverse reactions caused by repaglinide and provide a reference for safe drug use in clinic.Methods：The case reports of adverse reactions caused by repaglinide were collected from the relevant medical data library in China, in which the relevant factors causing adverse reactions were analyzed.Results：A total of 53 cases of adverse reactions caused by repaglinide were collected, most of which were hypoglycemia and liver lesion, while anaphylactic reactions, visual abnormality and gastrointestinal reactions accounted for low proportions. Advanced age of patients and large dosage of repaglinide were the main cause of hypoglycemia. However, hepatic dysfunction and combined application of repaglinide with cytochrome P450 (2C8) inhibitors such as gemifibrozil and clarithromycin should not be ignored. Liver lesion was also associated with the excessive dose.Conclusion：Clinicians should pay more attention to the hypoglycemia and liver lesion caused by repaglinide.

Repaglinide; Hypoglycemic Agents; Adverse Reaction; Case Report; Analysis

R969.3

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.05.021

2017 - 04 - 04

張建民，男，副主任醫(yī)師。研究方向：內(nèi)分泌臨床及藥事管理工作。

雷招寶,男，主任藥師。研究方向：藥物不良反應(yīng)監(jiān)測。E-mail:fcslzb@163.com.