大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(遼寧 大連 116001)

高莉莉 馬 強(qiáng)

磁敏感加權(quán)成像診斷阿爾茨海默病的Meta分析

大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(遼寧 大連 116001)

高莉莉 馬 強(qiáng)

目的 利用Meta分析的方法評價磁敏感加權(quán)成像(SWI)在阿爾茨海默病(AD)診斷中的價值，為臨床及科研決策提供依據(jù)。方法 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、CNKI、WanFang Data、VIP數(shù)據(jù)庫相關(guān)文獻(xiàn)，查找有關(guān)應(yīng)用SWI量化AD腦鐵沉積的病例對照試驗(yàn)，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取和評估方法學(xué)質(zhì)量后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入8項(xiàng)研究，共420例受試者。Meta分析結(jié)果顯示：AD組與正常對照組相位值的總體效應(yīng)檢驗(yàn)差異在黑質(zhì)、海馬、尾狀核頭、左側(cè)紅核、額葉皮層、蒼白球及殼核[WMD值、95%CI及P值分別為-0.07(-0.09，-0.06)，P＜0.00001；-0.03(-0.04，-0.02)，P＜0.00001；-0.03(-0.05，-0.02)，P＜0.00001；-0.04(-0.06，-0.01)，P＝0.01；-0.02（-0.02，-0.01)，P＜0.00001；-0.05(-0.06，-0.04)，P＜0.00001；-0.04(-0.06，-0.03)，P＜0.00001]具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SWI測量以上各ROIs相位值對于AD診斷具有較高的臨床及科研價值。結(jié)論 Meta分析提示SWI測量黑質(zhì)、海馬、尾狀核頭、左側(cè)紅核、額葉皮層、蒼白球及殼核相位值在AD組和對照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而這一差異可能有助于診斷AD。

阿爾茨海默病；磁敏感加權(quán)成像；Meta分析

世界阿爾茨海默病協(xié)會2015年報告[1]指出，目前全球共有約4680萬癡呆患者，并且這一數(shù)字將以每20年遞增一倍的速度逐漸增加，預(yù)計(jì)到2050年將達(dá)到1.315億。引起癡呆的原因有很多種，其中最常見的原因則是阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)，約占老年期癡呆的50%。但遺憾的是，目前AD的確診主要依賴神經(jīng)病理學(xué)及腦脊液生物標(biāo)記物改變，臨床可操作性不強(qiáng)。越來越多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)鐵、銅等金屬離子的穩(wěn)態(tài)失衡與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。早在1953年，就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AD患者大腦淀粉樣斑塊中的鐵含量增加[3]。過量的鐵能夠催化自由基的大量生成，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)能夠利用組織的磁敏感性不同通過測量SWI相位圖鐵蛋白相位位移的改變量化腦內(nèi)不同部位鐵沉積[4]。但目前利用SWI量化AD腦鐵沉積的研究規(guī)模較小且爭議較多。本研究采用Meta分析方法對國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，評估SWI對于AD的診斷價值并明確AD腦鐵沉積增多的具體腦區(qū)，以期指導(dǎo)下一步科研及臨床研究。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CNKI(1990～2015.12)、WanFang Data(1990～2016.1)和VIP(1989～2016.1)數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞包括：“Alzheimer’s Disease、AD”、“Susceptibility weighted imaging、SWI”、和“brian iron deposition”。中文檢索詞包括：“阿爾茨海默病”、“磁敏感加權(quán)成像”和“腦鐵沉積”。采用主題詞和自由詞相結(jié)合，以網(wǎng)絡(luò)檢索為主的檢索方式，并對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為AD患者和與其年齡、受教育程度等相匹配的健康老年人；②AD診斷符合DSM-IV癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)及NINCDSADRDA阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③提供AD組與健康對照組的腦內(nèi)ROIs相位值均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差；④采用MRI掃描獲得SWI相位圖(圖1-4)，由2位以上有經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師采用盲法對ROIs進(jìn)行多次測量，取平均相位值作為最終結(jié)果；⑤文獻(xiàn)語種僅限中、英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、信件、評論及個案等類型文獻(xiàn)；②資料、數(shù)據(jù)不全或重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價由兩位研究者按照預(yù)先制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和質(zhì)量評價，如遇分歧則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。采用自制的表格提取資料，提取內(nèi)容主要包括：作者、時間、樣本量、平均年齡、性別比及不同腦內(nèi)ROIs相位值數(shù)據(jù)。然后按照觀察性研究質(zhì)量評價工具Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價。若雙側(cè)大腦半球數(shù)據(jù)未拆分，則統(tǒng)一默認(rèn)為左側(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析利用Review Manager 5.3對資料進(jìn)行Meta分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P≥0.05，I2≤50%，說明研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model,FEM)，反之則說明研究間存在異質(zhì)性，應(yīng)先分析異質(zhì)性來源，排除研究設(shè)計(jì)質(zhì)量、方案不同等方面的問題后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model,REM)合并效應(yīng)量。根據(jù)相應(yīng)的效應(yīng)模型，獲得合并后加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)及95%可信區(qū)間(95% confidence interval,95% CI)，并繪制森林圖。

2 結(jié) 果

2.1 檢索及數(shù)據(jù)分析結(jié)果經(jīng)過逐層篩選后，共納入8篇文獻(xiàn)[5-6]，包含海馬、尾狀核頭、紅核、黑質(zhì)、丘腦、額葉皮層、蒼白球和殼核相位值數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)分別有5、7、4、5、5、3、6、6篇，累計(jì)患者221例，正常對照199例，其中Wang D[6]將研究對象分成60～70歲和70～80歲兩個年齡段進(jìn)行對比，算作兩項(xiàng)研究。入選文獻(xiàn)基本信息見表1，方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.2 Meta分析結(jié)果AD組與正常對照組的左側(cè)黑質(zhì)(P=0.12，I2=45%)，左側(cè)額葉皮層(P=0.89，I2=0%)及左側(cè)蒼白球(P=0.15，I2=36%)相位值結(jié)果無異質(zhì)性，其余各ROIs結(jié)局指標(biāo)間存在異質(zhì)性，但均無臨床異質(zhì)性，探討其異質(zhì)性可能來源于MR設(shè)備場強(qiáng)或SWI序列參數(shù)的差異。森林圖(圖5)結(jié)果顯示：兩組相位值差異在黑質(zhì)、海馬、尾狀核頭、左側(cè)紅核、額葉皮層、蒼白球及殼核[WMD值、95%CI及P值分別為-0.07(-0.09，-0.06)，P＜0.00001；-0.03(-0.04，-0.02)，P＜0.00001；-0.03(-0.05，-0.02)，P＜0.00001；-0.04(-0.06，-0.01)，P＝0.01；-0.02(-0.02，-0.01)，P＜0.00001；-0.05(-0.06，-0.04)，P＜0.00001；-0.04(-0.06，-0.03)，P＜0.00001]具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SWI測量以上各ROIs相位值對于AD診斷具有較高臨床價值；相反，在右側(cè)紅核、丘腦處相位值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

目前，學(xué)者們普遍認(rèn)為，腦組織內(nèi)神經(jīng)炎性斑(neuritic plaques,NP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFT)的過量產(chǎn)生是AD發(fā)生的起始事件。但二者又由何種因素誘導(dǎo)，學(xué)術(shù)界意見不一。因此，臨床對AD的診斷尚無準(zhǔn)確、特異且可行的方法。早在1953年，就有神經(jīng)病理學(xué)專家通過尸檢發(fā)現(xiàn)，AD患者腦組織內(nèi)存在大量的鐵蛋白沉積，且主要集中在淀粉樣斑塊中。Ashley等通過檢測67例AD患者、144例輕度認(rèn)知障礙(Mildcognitive impairment, MCI)患者及91例健康對照腦脊液中鐵蛋白水平，并進(jìn)行7年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液中鐵蛋白含量在基線水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，并且可以預(yù)測MCI向AD的轉(zhuǎn)化[13]。鐵離子主要通過氧化應(yīng)激參與AD的發(fā)生發(fā)展，通過Fenton反應(yīng)，鐵離子可以催化產(chǎn)生氧化能力很強(qiáng)的羥基自由基以及促進(jìn)脂質(zhì)的過氧化。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AD患者顳葉脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物丙二醛明顯增加，且與鐵沉積的部位一致。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鐵離子能夠促進(jìn)Aβ聚集[9]，最終導(dǎo)致NP的形成，同時二者相互作用還能夠產(chǎn)生大量活性氧，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。此外，鐵離子還能夠結(jié)合神經(jīng)元中的Tau蛋白，改變Tau蛋白的磷酸化模式，并促進(jìn)其聚集導(dǎo)致NFT。然而在臨床工作中[10]，無論病理活檢還是腦脊液檢測，其可行性并不大。SWI[20-21]是在T2*WI基礎(chǔ)上加以改進(jìn)的磁共振成像新技術(shù)，主要利用組織磁敏感性不同而成像，鐵因其強(qiáng)順磁性能夠在SWI上清晰顯示，通過測量相位圖鐵蛋白相位位移可以間接對該物質(zhì)進(jìn)行定量分析，是目前量化AD患者腦鐵沉積研究準(zhǔn)確且可行的手段。

表1 入選文獻(xiàn)基本信息

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價（NOS評價標(biāo)準(zhǔn)）

目前，在采用SWI量化腦組織ROIs鐵含量診斷AD的研究中，存在較多爭議，樣本量小且選取的ROI并不統(tǒng)一，得出的結(jié)論也不盡一致。本研究采用Meta分析的方法，合并效應(yīng)量后評價SWI測量各ROIs相位值的結(jié)局，為后續(xù)相關(guān)科學(xué)研究及AD的臨床診斷提供指導(dǎo)。通過對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的8篇文獻(xiàn)的系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)AD組與正常對照組黑質(zhì)、海馬、尾狀核頭、左側(cè)紅核、額葉皮層、蒼白球及殼核相位值水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在右側(cè)紅核、丘腦處無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于納入的原始文獻(xiàn)少于10篇，漏斗圖對于發(fā)表偏倚的分析并不可靠，因此只能依靠制定合理的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，且盡量全面系統(tǒng)地收集文獻(xiàn)以控制發(fā)表偏倚。本研究結(jié)果支持SWI測量腦內(nèi)ROIs相位值有助于診斷AD的觀點(diǎn)，但仍需更大樣本量、方法學(xué)更為嚴(yán)格的相關(guān)研究對此進(jìn)行進(jìn)一步證明和完善。

table 3

圖1-4 SWI相位圖像顯示感興趣區(qū)的測量位置。圖1 海馬，圖2 尾狀核，圖3 齒狀核，圖4 額葉白質(zhì)。手動描繪出上述ROI邊界，利用SPIN軟件得到其相位值，即腦鐵含量。圖5 SWI測量尾狀核頭相位值與AD診斷關(guān)系Meta分析森林圖。

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(本文編輯： 劉龍平)

Meta-analysis of Susceptibility-weighted Imaging in Diagnosis of Alzheimer's Disease

GAO Li-li, MA Qiang. Department of Neurology, Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University, Dalian 116001, Liaoning Province, China

Objective To assess the diagnostic value of susceptibility weighted imaging(SWI) in detection of Alzheimer's Disease AD with Meta-analysis, so as to provide imformation for clinical and disquisitive decision. Methods The databases such as Pubmed, CNKI, Wanfang Data, VIP were searched to collect case-control study about quantifying iron deposition in AD by SWI, and the relevant references of the included studies were also retrieved. The data of studies were extracted and the methodological quality was assessed. Statistical analysis was performed with RevMan 5.3 software. Results A total of 8 studies involving 420 participants were included. The results showed that the over effect value with the phase value of substantianigra, hippocampus、caudate nucleus, left of red nucleus, frontal cortex, globus pallidus and putamen between AD patients and controls were statistical significance[each of their WMD、95%CI and P values are -0.07 (-0.09, -0.06), P＜0.00001; -0.03(-0.04，-0.02), P＜0.00001; -0.03(-0.05, -0.02), P＜0.00001; -0.04(-0.06, -0.01), P＝0.01; -0.02(-0.02, -0.01), P＜0.00001; -0.05(-0.06, -0.04), P＜0.00001; -0.04(-0.06, -0.03), P＜0.00001]. Conclusion The results of Meta-analysis indicates that measurement of phase value of substantianigra, hippocampus, caudate nucleus, left of red nucleus, frontal cortex, globus pallidus and putamen by SWI is helpful for the diagnosis of AD.

Alzheimer's Disease; Susceptibility Weighted Imaging; Meta-analysis

R742；R445.2

A

10.3969/j.issn.1672-5131.2017.07.002

2017-06-07

馬 強(qiáng)