甄立業(yè)，梁曉運(yùn)，鄧志安，王立飛，趙軍娜，賈建峰，范煥英

（河北省邢臺市第九醫(yī)院（巨鹿縣醫(yī)院）心內(nèi)科一區(qū)，河北 邢臺 055250）

糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂時的心血管風(fēng)險及干預(yù)研究

甄立業(yè)，梁曉運(yùn)，鄧志安，王立飛，趙軍娜，賈建峰，范煥英

（河北省邢臺市第九醫(yī)院（巨鹿縣醫(yī)院）心內(nèi)科一區(qū)，河北 邢臺 055250）

目的 分析糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂患者同型半胱氨酸、尿微量白蛋白、左心房內(nèi)徑、頸動脈內(nèi)膜厚度是否升高，借以反映心血管風(fēng)險是否進(jìn)一步升高，并探討應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛等藥物聯(lián)合治療糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂是否更加有效。方法 選取本院心內(nèi)科2016年6月～12月收治的133例糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂患者和100例糖尿病患者，收集血同型半胱氨酸、尿微量白蛋白、左房內(nèi)徑、頸動脈內(nèi)膜厚度數(shù)據(jù)，以糖尿病組為對照組，比較糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂患者組是否上述觀察指標(biāo)升高；隨后，隨機(jī)將糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂患者分組為氟哌噻噸美利曲辛、右佐匹克隆治療組（2藥組）為對照組，上述藥物加用通心絡(luò)、比索洛爾、甲鈷銨、葉酸治療組為研究組（6藥組），所有研究對象均常規(guī)合用降糖藥物治療，治療2周后觀察同型半胱氨酸、焦慮抑郁評分、胸悶心慌癥狀有效率并比較。結(jié)果 糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂患者組同型半胱氨酸含量升高，（17.2±6.9）高于糖尿病組（9.5±4.2），具有差異統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），尿微量白蛋白升高，（28.7±56）vs（9.4±7.2 ）（P＜0.05），左心房內(nèi)徑增大，（30.4±5.4）vs（28.4±6.2）（P＜0.05），頸動脈內(nèi)膜厚度增加（0.83±0.12）vs（0.76±0.12）（P＜0.05）。應(yīng)用6種藥物治療組2周后同型半胱氨酸顯著降低（6.9±2.7）vs（13.1±4.7），（P＜0.05）；焦慮評分顯著降低（4.7±1.3）vs（7.5±2.3），（P＜0.05）；抑郁評分顯著降低（4.1±1.6）vs（6.2±2.6），（P＜0.05）；胸悶、心慌等癥狀明顯改善（9∶64）vs（38∶44），（P＜0.05）。結(jié)論糖尿病合并自主神經(jīng)功能患者心血管風(fēng)險增加；應(yīng)用6藥組治療糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂療效確切，值得推廣。

自主神經(jīng)功能紊亂；糖尿??；藥物干預(yù)；通心絡(luò)膠囊

自主神經(jīng)功能紊亂在目前仍無明確的定義和診治依據(jù)。一般表現(xiàn)為胸悶、心慌、精神緊張、出汗、手足抖動、咽炎、過敏、消化不良、胃腸功能紊亂等多種多樣癥狀，往往伴隨失眠、焦慮、抑郁，臨床上不能用一種或幾種器質(zhì)性疾病解釋，西醫(yī)理論認(rèn)為內(nèi)臟（植物）神經(jīng)功能紊亂為其病理機(jī)制，而中醫(yī)理論認(rèn)為氣滯血瘀為主要的病理機(jī)制。在雙心醫(yī)學(xué)提出以來，心血管學(xué)者越來越重視自主神經(jīng)功能紊亂對心血管疾病的影響?；粲陆淌诘难芯堪l(fā)現(xiàn)腦梗死患者血同型半胱氨酸（HCY）升高，應(yīng)用依葉治療效果顯著[1]，本文研究同樣是神經(jīng)損害的自主神經(jīng)功能紊亂患者同型半胱氨酸是否升高，研究糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂時，是否較單純糖尿病患者同型半胱氨酸、尿微量白蛋白等心血管風(fēng)險因子更加升高，旨在探討是否糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂時心血管危險更高。

目前治療自主神經(jīng)功能紊亂方面，氟哌噻噸美利曲辛（黛立新）被國內(nèi)較多單中心研究證實(shí)安全有效，右佐匹克隆是調(diào)整睡眠的有效藥物，目前兩藥治療自主神經(jīng)功能紊亂具有肯定療效。本研究采用上述兩藥聯(lián)合治療糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂為對照，研究上述兩藥加用甲鈷銨、葉酸、通心絡(luò)膠囊、比索洛爾的6藥組綜合治療方案治療自主神經(jīng)功能紊亂合并糖尿病，是否更加有效，從而為自主神經(jīng)功能紊亂合并糖尿病的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選擇：自主神經(jīng)功能紊亂合并糖尿病患者：存在失眠和（或）焦慮和（或）抑郁等，以胸悶、心慌為主訴，可以伴隨頭暈、精神緊張、肢體抖動、咽炎、功能性消化不良等自主神經(jīng)功能紊亂癥狀，且伴有糖尿病病史。排除合并的疾?。汗谛牟?、腦梗死、甲狀腺功能異常、肝腎功能不全。糖尿病患者：既往糖尿病病史，除外冠心病、腦梗死、甲狀腺功能異常、肝腎功能不全。

選取本院心內(nèi)科收治的133例糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂患者為研究組，以100例糖尿病患者為對照組，收集性別、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、空腹血糖及血脂、同型半胱氨酸，并應(yīng)用綜合醫(yī)院焦慮抑郁評分量表[2]對研究對象進(jìn)行評分，其中研究組男54例，女79例；年齡（38～82）歲，平均年齡（58.5±15）歲；對照組男50例，女50例；年齡（20～88）歲，平均年齡（57.7±16.5）歲。兩組間臨床資料及年齡、性別等基礎(chǔ)資料比較差異無顯著性（P＞0.05），具有可比性；隨后，將研究組隨機(jī)分為氟哌噻噸美利曲辛片（黛立新1片早飯后、中飯后口服）聯(lián)合右佐匹克隆片（1.5 mg睡前口服）干預(yù)組為對照組（2藥組）和氟哌噻噸美利曲辛片（黛立新 早飯后、中飯后口服）、右佐匹克隆片（1.5 mg睡前口服）、通心絡(luò)（2粒 日3次口服）、比索洛爾片（5 mg早飯后口服）、甲鈷銨片（0.5 mg日3次口服）、葉酸片（10 mg日3次口服）干預(yù)組為研究組（6藥組），兩組患者均加用常規(guī)降糖藥物，干預(yù)前兩組資料比較差異無顯著性（P＞0.05），具有可比性（詳見表2）。

1.2 方法

所有入選對象均晨起空腹測量血壓和抽血化驗(yàn)空腹血漿葡萄糖（FPG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、同型半胱氨酸（HCY），留取尿標(biāo)本查尿微量白蛋白（MAU），采用美國雅培全自動生化分析儀（AEROSET）進(jìn)行測定；采用西門子3000超聲儀由高年資檢查者專人測量左心房內(nèi)徑和頸動脈內(nèi)膜厚度；焦慮評分（A）及抑郁（D）評分以綜合醫(yī)院焦慮抑郁評分量表為依據(jù)。定義以HCY＞15 μmol/L為高同型半胱氨酸血癥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用“±s”表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或t/檢驗(yàn)進(jìn)行比較，計數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；相關(guān)性研究采用pearson積矩相關(guān)系數(shù)，以r表示相關(guān)系數(shù)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

統(tǒng)計資料分析顯示，糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂組與糖尿病組體重指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、FPG、TC、HDL-C、TG、LDL-C比較無統(tǒng)計學(xué)差異，（P＞0.05）；比較無統(tǒng)計學(xué)差異，（P＞0.05）；同型半胱氨酸（HCY）具有統(tǒng)計學(xué)差異（17.2±6.9）vs（9.5±4.2）（P＜0.05），而高同型半胱氨酸血癥例數(shù)更具差異性（87例：5例；65%vs5%）（P＜0.05），同時，尿微量白蛋白、左心房內(nèi)徑、頸動脈內(nèi)膜厚度均具有統(tǒng)計學(xué)差異，分別是：（28.7±56）vs（9.4±7.2）（P＜0.05）；（30.4±5.4）vs（28.4±6.2）（P＜0.05）；（0.83±0.12）vs（0.76±0.12）（P＜0.05）。焦慮、抑郁評分均具顯著統(tǒng)計學(xué)差異，分別是：（9.8±3.5）vs（3.2±1.2）（P＜0.05）；（8.2±4.0）vs（3.0±0.4）（P＜0.05）。見表1；另外，相關(guān)性分析顯示同型半胱氨酸同焦慮、抑郁評分正相關(guān)。見表2。

表1 糖尿病合并自功與糖尿病觀察指標(biāo)比較（±s）

表1 糖尿病合并自功與糖尿病觀察指標(biāo)比較（±s）

組別HCY（umol-L）高HCY例數(shù)AD糖9.5±4.253.2±1.23.0±0.4糖自功17.2±6.9879.8±3.58.2±4.0 t或x2-10.587.1920.314.6 P＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05組別尿微量白蛋白左房（mm）頸動脈內(nèi)膜厚度（mm）糖9.4±7.228.4±6.20.76±0.12糖自功28.7±5630.4±5.40.83±0.12 t -3.1-2.3-3.42 P＜0.05＜0.05＜0.05

表2 HCY與焦慮、抑郁評分相關(guān)性分析

將糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂組隨機(jī)分為2藥組（對照組）和6藥組（研究組）進(jìn)行藥物干預(yù)，統(tǒng)計資料顯示藥物干預(yù)前兩組在性別、年齡、體重指數(shù)、HCY含量、焦慮抑郁評分無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），（見表3），而干預(yù)2周后同型半胱氨酸、焦慮抑郁評分、胸悶心慌癥狀有效率在研究組顯著改善，（P＜0.05）（見表4）。

表3 藥物干預(yù)前基礎(chǔ)資料比較（±s）

表3 藥物干預(yù)前基礎(chǔ)資料比較（±s）

組別男（例）女（例）年齡（歲）BMIHcy（umol-L）2藥組202464±925.7±2.816.3±6.1 6藥組224262±1025.4±2.617.6±7.2 t或x21.351.350.650.48-1.02 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05組別AD 2藥組10.4±2.68.1±4.2 6藥組10.5±3.37.6±3.6 t或x2-0.13-0.73 P＞0.05＞0.05

表4 藥物干預(yù)2周后觀察指標(biāo)改善程度統(tǒng)計表（±s）

表4 藥物干預(yù)2周后觀察指標(biāo)改善程度統(tǒng)計表（±s）

組別HCY（umol-L）AD胸悶、心慌2藥組13.1±4.77.5±2.36.2±2.638:44 6藥組6.9±2.74.7±1.34.1±1.69:64 t或x27.928.14.855.45 P＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

3 討 論

自主神經(jīng)功能紊亂癥狀是全身性的，往往多種多樣，多在心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科就診，而且發(fā)病率非常高，容易同糖尿病合并存在，單純治療糖尿病不易改善癥狀，可能糖尿病防治效果也不理想。較多研究顯示糖尿病患者易于合并HCY升高，是否糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂時HCY更高呢？本文研究結(jié)論得出糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂時HCY更加升高，而HCY已經(jīng)被認(rèn)同為心血管疾病的危險因素[3]，可見糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂增加了心血管風(fēng)險，提示我們在控糖同時不應(yīng)忽視對HCY的干預(yù)。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)HCY同焦慮、抑郁評分正相關(guān)，提示HCY升高可能是自主神經(jīng)功能紊亂的原因之一，給予對HCY的干預(yù)可能有利于有效治療糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂。研究還發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂時尿微量白蛋白、左心房內(nèi)徑、頸動脈內(nèi)膜厚度均增加，也提示心血管風(fēng)險增加，給予治療糖尿病合并的自主神經(jīng)功能迫在眉睫。故作者隨后將糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂患者隨機(jī)分為2藥組和6藥組進(jìn)行了以降低HCY為主的口服藥物干預(yù)研究。

目前，治療自主神經(jīng)功能的方法眾多，比如，生物反饋療法、移情療法、放松療法、大劑量口服谷維素、三環(huán)類及四環(huán)類抗抑郁藥物等，但上述方法或是副作用大，或是依從性差，或是療效不理想，或是對心血管系統(tǒng)影響大，并不能有效治療自主神經(jīng)功能紊亂，而黛立新用于治療心血管疾病患者的安全性和有效性在國內(nèi)大量小規(guī)模單中心研究中所證實(shí)[4]，本研究以黛立新為基礎(chǔ)，合用5種藥物成組方，不但藥物劑量可以依據(jù)病情調(diào)整，患者依從性好，而且藥物方案本身就具有行氣活血、防治心血管疾病的特點(diǎn)，可以根據(jù)合并的心血管疾病加用相關(guān)藥物。方案治療機(jī)理詳述如下，基于HCY升高這一結(jié)論，通過甲鈷銨、葉酸等降低同型半胱氨酸含量[5-6]，比索洛爾控制交感激活，通心絡(luò)行氣活血，對抗HCY作用[7]并改善胸悶、心慌癥狀[8]，黛立新聯(lián)合右佐匹克隆治療失眠[9]及調(diào)整內(nèi)臟神經(jīng)功能，不但同型半胱氨酸含量降低，而且失眠、胸悶、心慌、焦慮、抑郁等癥狀明顯改善，為今后糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂的治療提供新的思路。

本文需要指出的是，通心絡(luò)膠囊在較多研究中側(cè)重于活血化瘀治療心腦血管疾病，而本文以通心絡(luò)膠囊行氣活血治療自主神經(jīng)功能紊亂，著眼于自主神經(jīng)功能紊亂的氣滯血瘀機(jī)制，配合與6藥組中，發(fā)揮“使藥”作用，在有效治療自主神經(jīng)功能紊亂、降低同型半胱氨酸、改善胸悶、心慌癥狀方面起到重要作用。

本研究未行藥物干預(yù)后尿微量白蛋白、頸動脈內(nèi)膜厚度、左心房內(nèi)徑等比較，原因是干預(yù)時間段，干預(yù)前后不會出現(xiàn)顯著改變。這也提示我們在后續(xù)研究中，將上述觀察指標(biāo)納入中遠(yuǎn)期研究中對比。另外，本研究未行藥物不良反應(yīng)和肝腎損害等方面研究，但在治療隨訪中作者并未發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)存在，在今后研究中，應(yīng)加以研究觀察。

[1] 霍 勇,陳光亮,徐希平.馬來酸依那普利葉酸片的藥理學(xué)與臨床評價[J],中國新藥雜志,2010,18;1633-1636.

[2] 胡大一,郭藝芳,孫藝紅,等,心血管科就診患者的心理處方中國專家共識[M],中國慢性疾病防治基層醫(yī)生診療手冊(心血管病分冊),北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2014：171-173.

[3] PENG HY,MAN CF,XU J,et al.Elevated homocysteine levels and risk of cardiovascular and all-cause mortality:a meta-analysis of prospective studies[J].Journal of Zhejiang University-Science B(Biomedicine & Biotechnology),2015,16(1):78-86.

[4] 胡大一,郭藝芳,孫藝紅,等.心血管科就診患者的心理處方中國專家共識[M],中國慢性疾病防治基層醫(yī)生診療手冊(心血管病分冊),北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2014:153-155.

[5] 馬 甲,李連標(biāo),徐 俊,等.血漿同型半胱氨酸與慢性腦缺血的相關(guān)性分析[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2016,28(4):452-454.

[6] 趙 莉,唐 崑,郭冬杰,等.葉酸在高同型半胱氨酸血癥中應(yīng)用時機(jī)的回顧性分析[J].中國藥學(xué)雜志.2015,50(10):905-908.

[7] 陳燕銘,吳 琳,劉 勇,等.通心絡(luò)對同型半胱氨酸損傷的內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)譜的影響[J].中國病理生理雜志,2011,27(1): 42-47.

[8] 張紹晨,陳 巖.心臟X綜合征中醫(yī)與西醫(yī)藥物治療最新研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2016,18(1):204-206.

[9] 崔保平.黛立新治療原發(fā)性失眠的臨床效果觀察[J].基層醫(yī)學(xué)論壇,2016,20(20),2778-2779.

本文編輯：李 豆

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ISSN.2095-6681.2017.01.17.02