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        七白散軟膏皮膚毒性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

        2017-07-31 20:32:43熊亞敏王榮帥張錦明
        世界中醫(yī)藥 2017年7期
        關(guān)鍵詞:刺激性紅斑軟膏

        張 倩 熊亞敏 王榮帥 姜 波 張錦明

        (哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,哈爾濱,150001)

        七白散軟膏皮膚毒性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

        張 倩 熊亞敏 王榮帥 姜 波 張錦明

        (哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,哈爾濱,150001)

        目的:觀察七白散軟膏對(duì)動(dòng)物皮膚的毒性作用。方法:通過(guò)七白散軟膏對(duì)SD大鼠的皮膚急性毒性實(shí)驗(yàn)、單次、多次給藥刺激性實(shí)驗(yàn)、眼部刺激性實(shí)驗(yàn)及皮膚主動(dòng)過(guò)敏實(shí)驗(yàn),以皮膚的刺激性評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)為指標(biāo),對(duì)七白散軟膏的體外安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果:單次和多次給予受試藥物,水腫和紅斑現(xiàn)象在SD大鼠完整皮膚組均未顯現(xiàn);紅斑現(xiàn)象在SD大鼠破損皮膚組單次和多次給藥時(shí)均略有顯現(xiàn),但停用藥物后可完全消退?;谄つw的刺激強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),單次和多次給藥的刺激指數(shù)均小于0.5,所以七白散軟膏外用對(duì)皮膚無(wú)刺激性。皮膚主動(dòng)過(guò)敏實(shí)驗(yàn)表明,陽(yáng)性致敏物的致敏率為100%,即稱之為極度致敏性;任何紅斑和水腫等過(guò)敏現(xiàn)象在七白散軟膏組和空白軟膏組對(duì)于致敏接觸中和激發(fā)接觸試驗(yàn)中均未顯現(xiàn),即致敏率為0。結(jié)論:通過(guò)體外安全性考察,七白散軟膏對(duì)皮膚無(wú)刺激性并不產(chǎn)生過(guò)敏現(xiàn)象,作為外用軟膏制劑,七白散軟膏安全可靠。

        七白散;急性毒性;刺激性;致敏性

        七白散作為一種上古名方,遠(yuǎn)至宋朝古書(shū)就有所記載。其中七白被制作的劑型也多種多樣,有七白湯劑、七白微粉、七白膏劑等[1-3]?,F(xiàn)代研究表明,七白散具有清除氧自由基[4],增強(qiáng)SOD活性和降低MDA含量并且抑制絡(luò)氨酸酶活性的作用,從而達(dá)到治療黃褐斑并具有美白功效[5-6]。軟膏劑作為一種經(jīng)皮給藥的劑型,不僅能避免藥物對(duì)于胃腸道的破壞[7],而且通過(guò)皮膚對(duì)藥物的吸收起到治療作用?,F(xiàn)已在醫(yī)院的皮膚科、外科得到廣泛應(yīng)用,并占有一定的比重[8-9]。“內(nèi)病外治”現(xiàn)如今已成為中藥軟膏劑的研究發(fā)展方向之一。本文為考察“七白散”軟膏劑的體外安全性,并為其開(kāi)發(fā)和利用提供更多的實(shí)驗(yàn)依據(jù),參照新藥審批辦法[10]中的關(guān)于毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)要求及相關(guān)文獻(xiàn)[11-12],對(duì)自制的七白散軟膏進(jìn)行皮膚急性毒性試驗(yàn)、皮膚刺激性試驗(yàn)、眼部刺激性試驗(yàn)和皮膚主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)的研究。

        1 材料與方法

        1.1 材料

        1.1.1 動(dòng)物 SD大鼠,體重250~300 g,雌雄各半(購(gòu)于長(zhǎng)春億斯實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限責(zé)任公司,編號(hào)SCXK(吉)-2011-0004)。本研究實(shí)驗(yàn)方案及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)與使用處置,均通過(guò)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)審批。

        1.1.2 藥物 白術(shù)、白芷、白芨、白蒺藜、白僵蠶、白茯苓、浙貝母(七味中藥飲片均由哈爾濱藥材市場(chǎng)采購(gòu),由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)佳木斯學(xué)院陳效忠副教授鑒定)。取以上7種中藥飲片共32.5 g,于溫室下用70%的乙醇回流提取1 h后,再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽濾,濾液于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至5 mL左右,用真空干燥箱烘干,得到浸膏,將浸膏用研缽研磨制得浸膏粉。將16-18醇、白油、聚二甲基硅氧烷混合后在純化水中加熱至80 ℃,加入2,6-二叔丁基對(duì)甲酚進(jìn)行溶解,待完全溶解后加入硬脂醇醚-2和硬脂醇醚-21,充分溶解混合后將此作為油相。待純化水加熱至80 ℃時(shí),將溶解后的EDTA-2Na中加入甘油和丙二醇,最后加入七白散浸膏進(jìn)行分散,將此作為水相。將水相加入到油相中,用勻質(zhì)機(jī)進(jìn)行勻質(zhì)5 min,最后攪拌并降溫至40 ℃,加入LGP攪拌均勻,即得成膏。

        1.1.3 試劑與儀器 納米速效脫毛膏(廣州喜化妝品有限公司);2,4-二硝基氯代苯(天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所);電子天平(BP211D,德國(guó)sartorius公司)。

        1.2 方法

        1.2.1 皮膚急性毒性實(shí)驗(yàn) 選取健康的SD大鼠30只,隨機(jī)分為3個(gè)組,分為完整皮膚組、破損皮膚組和對(duì)照組(空白軟膏組)。給藥前24 h,用納米速效脫毛膏將動(dòng)物背部脊柱兩側(cè)的毛全部脫掉,SD大鼠去毛范圍單側(cè)約為3 cm×3 cm。脫毛后應(yīng)檢查皮膚是否因去毛而受到損傷,受傷的皮膚不宜作完整皮膚的實(shí)驗(yàn)。并用16號(hào)針頭劃“#”字作為標(biāo)記,以滲血為度。將七白軟膏均勻涂布并固定24 h后去除殘留物,連續(xù)7 d觀察SD大鼠的表現(xiàn)和死亡的情況。

        1.2.2 單次皮膚刺激性實(shí)驗(yàn) 選取健康SD大鼠20只平均分為2組,即為完整皮膚組和破損皮膚組。同前方法用納米速效脫毛膏將動(dòng)物背部脊柱兩側(cè)的毛全部脫掉。通過(guò)SD大鼠自身兩側(cè)皮膚進(jìn)行對(duì)照,分別在同1只SD大鼠脊柱兩側(cè)皮膚涂敷七白軟膏和空白軟膏各1 g,并固定。涂藥6 h后去除殘余物質(zhì),并分別在去除藥物后的24 h、48 h和72 h肉眼觀察并記錄涂布部位有無(wú)紅斑和水腫等情況,進(jìn)行皮膚刺激強(qiáng)度評(píng)價(jià)。

        1.2.3 多次皮膚刺激性實(shí)驗(yàn) 多次給藥試驗(yàn)所應(yīng)用的只數(shù)、分組和給藥劑量同單次給藥試驗(yàn)一致。涂抹1次/d,1 g/次,持續(xù)時(shí)間1周。末次給藥24 h、48 h和72 h后用肉眼觀察并記錄涂布部位是否出現(xiàn)紅斑和水腫等現(xiàn)象,進(jìn)行皮膚刺激強(qiáng)度評(píng)價(jià)。

        1.2.4 眼部刺激性試驗(yàn) 取健康的SD大鼠10只。試驗(yàn)前24 h對(duì)每只受試SD大鼠的雙眼進(jìn)行檢查。如若發(fā)現(xiàn)有眼睛刺激癥狀、角膜缺陷或結(jié)膜損傷的SD大鼠不能用于試驗(yàn)。試驗(yàn)時(shí)慢慢拉開(kāi)眼瞼,將0.1 g軟膏涂于SD大鼠一側(cè)的眼結(jié)膜囊內(nèi),另一側(cè)作為空白對(duì)照。給藥后把SD大鼠的眼睛被動(dòng)閉合10 s。分別在給藥后的1、2、4、24、48、72 h對(duì)眼部進(jìn)行檢查。

        1.2.5 皮膚主動(dòng)過(guò)敏致敏接觸試驗(yàn) 選取健康的SD大鼠30只,雌雄各半,隨機(jī)分為3組,分別為七白散軟膏組、空白軟膏組和陽(yáng)性對(duì)照組。選取2,4-二硝基氯代苯為陽(yáng)性致敏物,試驗(yàn)前配制成0.1%的激發(fā)濃度和1%的致敏濃度。選取受試藥物0.1 g涂布于同一SD大鼠的脫毛區(qū),用適宜的方法固定。而另一側(cè)涂抹生理鹽水作為對(duì)照,連續(xù)作用6 h。分別在第7天和第14天,以同樣方法重復(fù)。空白軟膏組與陽(yáng)性對(duì)照組方法同上。

        1.2.6 皮膚主動(dòng)過(guò)敏激發(fā)接觸試驗(yàn) 健康的SD大鼠致敏14 d后,將受試藥物0.1 g涂布在同一SD大鼠背部的脫毛區(qū),6 h后去掉受試藥物并觀察,分別在24、48、72 h后再次觀察皮膚的過(guò)敏反應(yīng)情況,各組結(jié)果按照皮膚過(guò)敏反應(yīng)評(píng)分表評(píng)分,并判斷其致敏率。出現(xiàn)皮膚紅斑或水腫的SD大鼠例數(shù)除以受試動(dòng)物的總數(shù)為致敏率。

        為了評(píng)價(jià)七白軟膏對(duì)動(dòng)物皮膚用藥的安全性,我們進(jìn)行了七白軟膏和空白基質(zhì)對(duì)SD大鼠脫毛皮膚單次和多次涂藥的刺激性試驗(yàn)。試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下:紅斑評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):無(wú)紅斑為0,輕度紅斑(勉強(qiáng)可見(jiàn))為1,中度紅斑(明顯可見(jiàn))為2,重度紅斑為3,紫紅色紅斑到輕度結(jié)痂形成為4。水腫評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):無(wú)水腫為0,輕度水腫(勉強(qiáng)可見(jiàn))為1,中度水腫(明顯可見(jiàn))為2,重度水腫(皮膚隆起1 mm,輪廓清楚)為3,嚴(yán)重水腫(皮膚隆起1 mm以上,并有擴(kuò)大或水泡、破漬)為4。皮膚刺激強(qiáng)度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):0~0.49時(shí)為無(wú)刺激性;0.5~2.99時(shí)為輕度刺激性;3.0~5.99時(shí)為中度刺激性;6.0~8.0時(shí)為強(qiáng)度刺激性。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,組間比較采用單因素方差分析,組內(nèi)用藥前后比較采用t檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 皮膚急性毒性試驗(yàn) 從去除受試物1 h后開(kāi)始觀察持續(xù)7 d,SD大鼠的活動(dòng)、覓食均正常,呼吸無(wú)異常反應(yīng)。全身中毒反應(yīng)及死亡的情況在受試SD大鼠身上均無(wú)發(fā)生,表明七白散軟膏外用無(wú)急性毒性反應(yīng)。

        表1 單次給藥完整皮膚刺激反應(yīng)平均分值

        表2 多次給藥完整皮膚刺激反應(yīng)平均分值

        表3 七白散軟膏對(duì)皮膚致敏反應(yīng)的評(píng)分結(jié)果±s)

        注:與七白散軟膏組對(duì)照組比較*P<0.01。

        圖 1單次給藥對(duì)健康大鼠的影響

        注:A空白軟膏;B七白散軟膏。

        2.2 單次給藥皮膚刺激性試驗(yàn) 單次給藥皮膚刺激強(qiáng)度評(píng)分見(jiàn)表1。完整皮膚組給予受試物1~72 h內(nèi)均未出現(xiàn)紅斑或水腫現(xiàn)象。所有組別的平均反應(yīng)分值均低于0.5分,表明受試物對(duì)正常皮膚及破損皮膚均無(wú)刺激性。受試物一次給藥對(duì)完整皮膚與破損皮膚刺激的平均反應(yīng)分值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2.3 多次給藥皮膚刺激性試驗(yàn) 多次給藥皮膚刺激試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。完整皮膚組多次給予七白散軟膏和空白軟膏后,動(dòng)物皮膚均無(wú)紅斑和水腫現(xiàn)象。其平均分值為0,表明受試物對(duì)大鼠完整皮膚無(wú)刺激性。破損皮膚組于給藥的第4天,其中一只大鼠皮膚均略見(jiàn)紅斑(分值為1),第5、6天程度略有加劇,并于給藥后第7天消退。連續(xù)給藥1周后,大鼠完整及破損皮膚均未見(jiàn)紅斑及水腫。破損皮膚組的傷口已逐漸愈合。根據(jù)皮膚刺激強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),本試驗(yàn)結(jié)果的刺激指數(shù)<0.5,因此可以認(rèn)為七白散軟膏多次給藥對(duì)皮膚無(wú)刺激性。

        2.4 眼部刺激性試驗(yàn) 于給藥1~72 h對(duì)眼部進(jìn)行檢查,未發(fā)現(xiàn)大鼠角膜混濁、虹膜異常、結(jié)膜充血、水腫或產(chǎn)生分泌物等現(xiàn)象。根據(jù)眼部刺激強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),本實(shí)驗(yàn)結(jié)果的刺激指數(shù)<0.5,表明七白散軟膏對(duì)大鼠無(wú)眼部刺激作用。

        2.5 皮膚主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn) 激發(fā)接觸后觀察,2,4-二硝基氯苯陽(yáng)性對(duì)照組在接觸和激發(fā)試驗(yàn)中,所有的SD大鼠均出現(xiàn)不同程度的紅斑現(xiàn)象,輕度紅斑為2只,中度紅斑為6只,重度紅斑為2只,其中5只有輕度的水腫現(xiàn)象。七白散軟膏組和空白軟膏組在致敏接觸和激發(fā)接觸中均未出現(xiàn)任何的紅斑和水腫等皮膚過(guò)敏反應(yīng)。按公式計(jì)算致敏反應(yīng)的發(fā)生率:致敏反應(yīng)發(fā)生率(%)=有過(guò)敏反應(yīng)的只數(shù)(不論程度輕重)/動(dòng)物總數(shù) 100%,可知陽(yáng)性致敏物的致敏率為100%,即有極度致敏性;七白散軟膏和空白軟膏致敏率為0,即表示外用時(shí)不產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。

        圖2 2,4-二硝基氯代苯和七白散軟膏分別對(duì)大鼠的影響

        注:A 2,4-二硝基氯代苯;B七白散軟膏。

        3 討論

        七白散軟膏作為一種傳統(tǒng)的中藥復(fù)方制劑,主要成分包括白術(shù)、白及、白茯苓、白僵蠶、白芷、白蒺藜和浙貝母[13]。由于傳統(tǒng)的中藥復(fù)方水煎劑,存在著制劑技術(shù)落后、制劑質(zhì)量控制難,使用、攜帶、儲(chǔ)存不便等諸多缺點(diǎn)。隨著人們對(duì)健康的不斷重視,對(duì)依從性認(rèn)識(shí)的不斷提高,傳統(tǒng)湯劑固有的某些性質(zhì)已越來(lái)越不適應(yīng)社會(huì)的醫(yī)療要求[14]。因此我們選擇了制備現(xiàn)代劑型軟膏劑[15],這種劑型具有易于涂布、方便攜帶、質(zhì)量易控制、科技含量高等特點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,七白散軟膏通過(guò)皮膚急性毒性試驗(yàn)、單次給藥刺激性試驗(yàn)、多次給藥刺激性試驗(yàn)、眼部刺激性試驗(yàn)、皮膚主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)對(duì)SD大鼠進(jìn)行體外安全性考察,表明七白散軟膏無(wú)刺激性和過(guò)敏性,體外給藥安全可靠。具有良好的臨床應(yīng)用前景。

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        (2017-05-15收稿 責(zé)任編輯:王明)

        Experimental Animal Study on Skin Toxicity of Qibai Powder Ointment

        Zhang Qian, Xiong Yamin, Wang Rongshuai, Jiang Bo, Zhang Jinming

        (FirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

        Objective:To study the toxicity of Qibai Powder Ointment on animals. Methods:The safety of Qibai Powder Ointment for external use was evaluated with skin irritation scores as indicators through experiments on acute toxicity of Qibai Powder Ointment in SD rats, single or multiple dose active irritation, eye irritation and skin allergic test. Results:After single and multiple drug dose tests, no edema and erythema in SD rats with intact skin group appeared, but erythema appeared in SD rats with damaged skin group of both single and multiple dose and symptoms relieved after cease of the drug. Based on irritant of the skin scale, indexes of single and multiple dose tests were both less than 0.5, indicating that Qibai Powder Ointment on the skin has no irritation. Skin allergy tests showed that the positive allergic sensitization rate was 100%, that is to say, the extreme allergic. No allergic reaction such as erythema and edema appeared in both the Qibai Powder ointment group and blank ointment contrast group in allergenicity and irritant exposure tests and the allergenicity rate was 0. Conclusion:Through in vitro safety study, Qibai Powder Ointment on the skin irritation does not induce allergic reactions and without discomfort and it is safe and reliable as an ointment preparation for external use.

        Qibai Powder; Acute toxicity; Irritant; Allergenicity

        張倩(1986.07—),女,碩士研究生,住院醫(yī)師,研究方向:神經(jīng)疾病康復(fù),E-mail:zhangqian531@yeah.net

        熊亞敏(1979.03—),女,碩士研究生,主治醫(yī)師,研究方向:神經(jīng)疾病康復(fù),E-mail:yayamin0000@126.com

        R285.5

        A

        10.3969/j.issn.1673-7202.2017.07.037

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