黃文添，龍燕，陸森，陸粵就，陳淑賢

（廣東省信宜市人民醫(yī)院 腫瘤血液科，廣東 信宜 525300）

羥基脲聯(lián)合小劑量維生素C治療中間型β-地中海貧血的臨床研究

黃文添，龍燕，陸森，陸粵就，陳淑賢

（廣東省信宜市人民醫(yī)院 腫瘤血液科，廣東 信宜 525300）

目的 探討羥基脲聯(lián)合小劑量維生素C治療中間型β－地中海貧血的臨床療效。方法選取我院2015年1月至2016年2月收治的26例中間型β－地中海貧血患者，隨機(jī)分為觀察組 （16例）和對(duì)照組 （10例）。觀察組采用羥基脲聯(lián)合小劑量維生素C治療，對(duì)照組僅給予輸血加去鐵支持治療。比較兩組患者治療3個(gè)月及6個(gè)月后的臨床療效。結(jié)果治療6個(gè)月后，觀察組的外周血紅蛋白水平明顯上升，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。治療6個(gè)月后，對(duì)照組的外周血紅蛋白水平和網(wǎng)織紅細(xì)胞百分與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），而血清鐵蛋白水平較治療前明顯升高 （P＜0.05）。治療6個(gè)月后，觀察組的好轉(zhuǎn)率為87.50%，顯著高于對(duì)照組的50.00% （P＜0.05）。在治療過程中兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論羥基脲聯(lián)合小劑量維生素C治療中間型β－地中海貧血，療效顯著，患者無明顯不良反應(yīng)。

羥基脲；維生素C；β-地中海貧血

地中海貧血是一種單基因遺傳病，我國(guó)南方為高發(fā)區(qū)域，是由于珠蛋白基因的缺失或突變，不能合成正常的血紅蛋白或者血紅蛋白極易被溶解從而導(dǎo)致貧血［1］。成人的血紅蛋白由α鏈和 β鏈組成 α2β2（HbA），當(dāng) β基因缺陷時(shí)，β鏈合成障礙，多余的α鏈沉積于紅細(xì)胞膜，使紅細(xì)胞脆性增加，形成先天性溶血性貧血，稱為 β型地中海貧血［2］。β型地中海貧血的嚴(yán)重程度可分為輕型、中間型、重型［3］。目前尚未有關(guān)于羥基脲聯(lián)合小劑量維生素C治療中間型β-地中海貧血的研究，因此本研究探討其臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2015年1月至2016年2月期間經(jīng)檢查診斷為中間型β-地中海貧血的26例患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組 （16例）和對(duì)照組 （10例）。觀察組中，男 7例，女 9例；年齡 4～62歲，平均年齡 （26.7±2.5）歲。對(duì)照組中，男4例，女6例；年齡5～66歲，平均年齡 （25.9± 3.5）歲。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并監(jiān)督執(zhí)行，所有患者均對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法對(duì)照組僅給予輸血加去鐵支持治療。觀察組采用羥基脲聯(lián)合小劑量維生素C治療：根據(jù)血液科的診療規(guī)范，治療前作相關(guān)檢查，排除治療禁忌癥，做好預(yù)防用藥，羥基脲15～50 mg·kg-1·d-1，服用5 d為一療程 （視患者的病情及耐受情況決定劑量），間隔2周重復(fù)，視病情治療3～4療程。維生素C 100～200 mg／d，持續(xù)應(yīng)用至病情變化或出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。治療結(jié)束2周內(nèi)檢查血常規(guī)1～2次。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)分別于治療前、治療后3個(gè)月及6個(gè)月測(cè)定兩組患者的外周血紅蛋白水平、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比、血清鐵蛋白水平，觀察患者的不良反應(yīng)。療效評(píng)定：好轉(zhuǎn)：患者的臨床癥狀明顯改善，血紅蛋白較治療前上升>20 g／L，對(duì)輸血的依賴明顯減輕，原腫大肝脾有所回縮，無明顯溶血性貧血依據(jù)；無效：患者的臨床癥狀、體征以及血象無變化或改善不明顯。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的外周血紅蛋白水平比較治療后3個(gè)月及6個(gè)月，觀察組的外周血紅蛋白水平均高于治療前及同期對(duì)照組 （P＜0.05），但對(duì)照組的血紅蛋白水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后的外周血紅蛋白水平比較 （，g／L）

表1 兩組患者治療前后的外周血紅蛋白水平比較 （，g／L）

組別 例數(shù) 治療前 治療后3個(gè)月 6個(gè)月觀察組 1 6 7 3.7 8 ± 7.3 2 8 3.7 8 ± 6.3 5 9 6.7 2 ± 4.2 1對(duì)照組 1 0 7 2.0 8 ± 5.2 9 7 3.2 2 ± 6.8 9 7 3.8 5 ± 3.6 8 t 0 . 6 3 6 3 . 9 9 5 1 4 . 1 1 5 P 0.5 3 1 0 . 0 0 1 0.0 0 0

2.2 兩組患者治療前后的網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比比較治療3個(gè)月后，觀察組的網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比與治療前和同期對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。治療6個(gè)月后，觀察組的網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比顯著下降 （P＜0.05）。對(duì)照組治療后3個(gè)月和6個(gè)月的網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后的網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比比較 （，%）

表2 兩組患者治療前后的網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比比較 （，%）

組別 例數(shù) 治療前 治療后3個(gè)月 6個(gè)月觀察組 1 6 1 1.2 8 ± 5.3 2 9.7 8 ± 2.3 5 2.2 7 ± 1.2 1對(duì)照組 1 0 1 1.6 3 ± 6.2 9 9.2 2 ± 3.0 9 8.8 5 ± 3.6 8 t 0 . 1 5 2 0 . 5 2 4 6 . 3 6 3 P 0 . 8 8 0 0 . 6 0 5 0.0 0 0

2.3 兩組患者治療前后的血清鐵蛋白水平比較觀察組治療后3個(gè)月及6個(gè)月的血清鐵蛋白水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。治療后3個(gè)月及6個(gè)月，對(duì)照組的血清鐵蛋白水平均明顯高于治療前 （P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清鐵蛋白水平比較 （，ng／mL）

表3 兩組患者治療前后的血清鐵蛋白水平比較 （，ng／mL）

組別 例數(shù) 治療前 治療后3個(gè)月 6個(gè)月觀察組 1 6 1 3 1.7 8 ± 5 4.3 2 1 5 9.6 8 ± 1 0 2.2 5 1 4 2.4 7 ± 1 0 6.4 1對(duì)照組 1 0 1 3 7.8 3 ± 6 1.0 9 3 2 9.2 2 ± 1 6 3.1 9 5 4 8.8 5 ± 3 2 2.1 8 t 0 . 2 6 4 3 . 2 7 2 4 . 7 0 0 P 0 . 7 9 4 0.0 0 3 0.0 0 0

2.4 兩組患者的療效及不良反應(yīng)比較治療6個(gè)月后，觀察組的好轉(zhuǎn)率為87.50% （14／16），顯著高于對(duì)照組的50.00% （5／ 10），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。在治療過程中，觀察組有2例2度骨髓抑制，調(diào)整劑量后恢復(fù)正常；1例3度骨髓抑制，停止治療2周后恢復(fù)正常。對(duì)照組無明顯不良反應(yīng)。

3 討論

羥基脲為γ珠蛋白基因活化劑，通過提高γ鏈的合成治療β-地中海貧血，改善貧血癥狀［4］，可能是由于羥基脲可選擇性地殺傷較晚期的紅系祖細(xì)胞，從而使F細(xì)胞 （包含HbF的紅細(xì)胞亞群）優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)，此外還能夠大量殺傷未分化的前體細(xì)胞，導(dǎo)致急性紅系應(yīng)激，使紅系前體細(xì)胞自細(xì)胞周期的G0期募集，紅系細(xì)胞γ鏈開放，HbF增加。另外，羥基脲可直接影響HbG的轉(zhuǎn)錄過程，激活誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄。若患者合并基因異常，導(dǎo)致γ基因不能按時(shí)關(guān)閉，臨床表現(xiàn)常減輕為中間型地中海貧血。

維生素C（抗壞血酸）是一種水溶性維生素，由于其具有抗氧化和促進(jìn)腸道吸收作用，一直作為治療貧血的輔助藥物。維生素C參與體內(nèi)鐵元素的氧化還原反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體吸收鐵元素，可將血漿蛋白中的Fe還原為Fe2＋，滲入鐵蛋白后最終以鐵蛋白－Fe3+形式儲(chǔ)存于機(jī)體內(nèi)。而且維生素C可作為催化劑使亞鐵絡(luò)合酯處于活性狀態(tài)，增加鐵動(dòng)員，當(dāng)血清鐵從鐵蛋白中游離釋放，機(jī)體開始利用儲(chǔ)存鐵，F(xiàn)e還原為Fe2＋，真正參與血紅蛋白合成。維生素C能夠保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞［5］，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，影響機(jī)體造血功能。小劑量的維生素C可作為一種抗氧化劑抑制紅細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化損傷，清除有害的氧化自由基，使細(xì)胞免受損害，減輕溶血反應(yīng)。

本研究中，治療6個(gè)月后，觀察組的外周血紅蛋白水平明顯上升，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比降低 （P＜0.05）。治療6個(gè)月后，對(duì)照組的外周血紅蛋白水平和網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比與治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＞0.05），而血清鐵蛋白水平較治療前明顯升高 （P＜0.05）。治療6個(gè)月后，觀察組的好轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組 （P＜0.05）。在治療過程中兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，羥基脲聯(lián)合小劑量維生素C治療中間型β－地中海貧血，療效顯著，無明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

[1] 紅霞,丁毅鵬,陳志斌,等.觀察組海南黎族地中海貧血患者紅細(xì)胞膜收縮蛋白和帶 3蛋白 mRNA的表達(dá) [J].中華血液學(xué)雜志, 2002,23(11):591-592.

[2] Yao H,Chen X,Lin L,et al.The spectrum of α-and β-thalassemia mutations of the Li people in Hainan Province of China[J].Blood Cells Mol Dis,2014,53(1-2):16-20.

[3] 俊武,龍桂芳.血紅蛋白與血紅蛋白病 [M].南寧:廣西科學(xué)技術(shù)出版社,2003:154-156.

[4] Yin XL,Wu ZK,He YY,et al.Treatment and complications of tha lassemia major in Guangxi,Southern China[J].Pediatr Blood Cancer,2011,57(7):1174-1178.

[5] Wang WC,Ware RE,Miller ST,et al.Hydroxycarbamide in very young children with sickle-cell anaemia:a multicentre,randomised,controlled trial(BABY HUG)[J].Lancet,2011,377(9778):1663-1672.

（責(zé)任編輯：何華）

Clinical Study on Hydroxyurea Combined with Low-Dose Vitamin C in the Treatment of Intermediate β-Thalassemia

HUANG Wentian,LONG Yan,LU Sen,LU Yuejiu,CHEN Shuxian
(Department of Tumor Hematology,Xinyi People's Hospital,Xinyi 525300,China)

ObjectiveTo explore the clinical curative effect of hydroxyurea combined with low-dose vitamin C in the treatment of intermediate β-thalassemia.Methods26 cases of patients with intermediate β-thalassemia admitted to our hospital from January 2015 to February 2016 were selected and randomly divided into observation group(16 cases)and control group(10 cases).The observation group was treated with hydroxyurea combined with low-dose vitamin C,while the control group only

blood transfusion combined with iron removal.The clinical curative effect after 3 and 6 months of treatment was compared between two groups.ResultsAfter 6-month treatment,the peripheral hemoglobin level of observation group increased significantly,the reticulocyte percentage decreased,and had statistical differences with those before treatment(P＜0.05).After 6-month treatment,the hemoglobin level and reticulocyte percentage of control group had no statistical difference with those before treatment(P＞0.05),but serum ferritin level was significantly higher than that before treatment(P＜0.05).After 6-month treatment,the improvement rate of observation group was 87.50%,significantly higher than 50.00%of control group(P＜0.05).No severe adverse reaction was found in both groups during treatment.ConclusionsHydroxyurea combined with low-dose vitamin C in the treatment of intermediate β-thalassemia has significant effect,without obvious adverse reactions.

Hydroxyurea;Vitamin C;β-thalassemia

R556.6+1

A

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.07.0939

2017-01-06

2017-03-06

黃文添 （1981-），男，廣東汕頭人，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師。