王麗紅

(青島科技大學(xué) 化工學(xué)院 制藥工程實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266042)

·制藥技術(shù)·

維格列汀的合成工藝改進(jìn)

王麗紅

(青島科技大學(xué) 化工學(xué)院 制藥工程實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266042)

以L-脯氨酰胺為起始原料，經(jīng)氯乙酰氯?；叭矍杪让撍诲伔ㄖ频?S)-N-氯乙?；?2-氰基吡咯烷(4); 4與3-氨基-1-金剛烷醇經(jīng)親核取代反應(yīng)合成了維格列汀，總收率75%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(ESI)確證。

L-脯氨酰胺; 維格列汀; 藥物合成; 工藝改進(jìn)

維格列汀(1)，化學(xué)名為1-[2-(3-羥基金剛烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈，是由諾華公司研發(fā)的一種可逆性、競(jìng)爭(zhēng)性、選擇性的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，用于治療2型糖尿病[1-2]。該藥于2007年9月獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)上市，目前已獲SFDA批準(zhǔn)在中國上市。維格列汀單獨(dú)使用或與二甲雙胍等抗糖尿病藥物聯(lián)用均能取得顯著的降糖療效且耐受性良好[3]。維格列汀主要通過尿排泄，肝功能異?；颊咭部烧７?，用藥安全性高，也未出現(xiàn)多數(shù)2型糖尿病口服藥物常見的體重增加等不良反應(yīng)[4]。

目前維格列汀主要通過以下方法合成：(1)以L-脯氨酰胺(2)為原料，經(jīng)氯乙酰氯?；频?S)-N-氯乙酰基-2-氨甲?；量┩?3)，再經(jīng)脫水得(S)-N-氯乙?；?2-氰基吡咯烷(4)，最后與3-氨基-1-金剛烷醇(5)發(fā)生親核取代反應(yīng)制得維格列汀[5-8]。(2) 以L-脯氨酸為原料，經(jīng)二碳酸二叔丁酯保護(hù)氨基，再在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)作用下與氨氣發(fā)生羰基氨基化反應(yīng)，隨后用鹽酸脫去Boc保護(hù)基得L-脯氨酰胺，再按方法(1)制得維格列汀[9]。(3) 以L-脯氨酸為原料，經(jīng)氯乙酰氯?；?，在N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和碳酸氫銨作用下發(fā)生羰基氨基化反應(yīng)制得(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲酰胺，最后脫水后與3-氨基-1-金剛烷醇發(fā)生親核取代反應(yīng)制得維格列汀[10]。方法(1)為原研公司的專利路線，可保證制備的原料藥與原研樣品的雜質(zhì)譜一致，而且該方法合成該路線較短，所需

Scheme 1

原料在市場(chǎng)上均有穩(wěn)定的供應(yīng)，價(jià)廉易得。

本文采用方法(1)合成維格列汀，在文獻(xiàn)[4-7]方法基礎(chǔ)上，對(duì)維格列汀的制備工藝進(jìn)行了改進(jìn)，通過兩步反應(yīng)制得維格列汀。即以2為原料，經(jīng)一鍋法制得4； 4與5經(jīng)親核取代反應(yīng)合成維格列汀(Scheme 1)，總收率75%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(ESI)確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRR型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)； Bruker AVANCE Ⅱ型超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；LC-MS 2020型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1) 4的合成

在反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯100 mL和氯乙酰氯26.0 g(0.23 mol)，冰浴冷卻至0 ℃，攪拌下滴加2 23.0 g(0.2 mol)的N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)溶液，滴畢(30 min)，于35 ℃反應(yīng)3 h[TLC檢測(cè),展開劑：甲醇/二氯甲烷=1/9(V/V)]。冷卻至10 ℃，分3批緩慢加入三聚氰氯(TCT)18.45 g(0.1 mol)，于25 ℃反應(yīng)2 h(TLC檢測(cè),展開劑：乙酸乙酯)。冷卻至5 ℃，緩慢加入水(500 mL)和乙酸乙酯(250 mL)，攪拌后靜置分層，水層用乙酸乙酯(2×150 mL)洗滌，合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸鈉溶液(150 mL)和飽和食鹽水(150 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物加入異丙醇200 mL，于50 ℃攪拌至析出固體，過濾，濾餅干燥得類白色固體4 29.7 g，收率86%，純度98.8%(HPLC)， m.p. 53～55 ℃；1H NMRδ: 2.17～2.34(m, 4H), 3.58～3.62(m, 1H), 3.73～3.76(m, 1H), 4.22～4.30(m, 2H), 4.77～4.79(m, 1H)； MS(ESI)m/z: 173{[M+H]+}。

(2) 維格列汀的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入異丙醇(IPA)200 mL,水200 mL， 4 25.9 g(0.15 mol)， 5 25.76 g(0.154 mol)，碳酸鉀73.44 g(0.53 mol)和碘化鉀1.275 g(7.7 μmol)，攪拌下于50 ℃反應(yīng)6 h[TLC檢測(cè)，展開劑：甲醇/二氯甲烷=1/8(V/V)]。冷卻至室溫，分液，有機(jī)層減壓蒸除溶劑，殘余物加入乙酸乙酯(350 mL)和飽和食鹽水(200 mL)，攪拌分層，水層用乙酸乙酯(2×100 mL)洗滌，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色油狀液體，加入2-丁酮100 mL，攪拌直至析出固體，過濾，濾餅干燥得維格列汀粗品41.1 g，收率91.7%。

(3) 維格列汀的精制

在反應(yīng)瓶中加入維格列汀粗品39.2 g(0.13 mol)和2-丁酮(300 mL)，于65 ℃攪拌使其溶解；自然冷卻至室溫(析出大量晶體)，冰浴冷卻至0 ℃，攪拌3 h。過濾，濾餅干燥得白色粉末固體維格列汀37.5 g，收率95.6%，純度≥98.9%， m.p.53～55 ℃;1H NMRδ: 1.42～1.46(m, 8H), 1.48～1.56(m, 4H), 1.69(br s, 1H), 1.98～2.04(m, 2H), 2.13～2.19(m, 4H), 3.30～3.38(m, 2H), 3.41～3.47(m, 1H), 3.58～3.63(m, 1H), 4.44(s, 1H), 4.72～4.75(m, 1H); MS(ESI)m/z: 304{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

在3的合成中，文獻(xiàn)[5-6]方法以K2CO3為縛酸劑，四氫呋喃為溶劑，于室溫反應(yīng)18 h。本文對(duì)工藝優(yōu)化后革除了縛酸劑K2CO3，簡(jiǎn)化了后續(xù)過濾除去K2CO3的操作；以乙酸乙酯和DMF為混合溶劑，反應(yīng)溫度由室溫升至35 ℃，反應(yīng)時(shí)間由18 h縮至3 h； 2與氯乙酰氯的投料比由文獻(xiàn)方法的1 ∶1改為1 ∶1.15。氯乙酰氯用量為1 eq.時(shí)，HPLC檢測(cè)2反應(yīng)不完全，增加至1.15 eq.時(shí)，2可完全反應(yīng)。而過量的氯乙酰氯不參與后續(xù)的脫水反應(yīng)，主要轉(zhuǎn)化為水解產(chǎn)物氯乙酸，氯乙酸具有較好的水溶性，可以在后處理中除去。

在4的合成中，文獻(xiàn)[5-6,9]方法使用大量危害較大的三氟乙酸酐(TFAA)為脫水劑，且價(jià)格較貴，生產(chǎn)成本較高。本文以價(jià)廉的TCT代替TFAA作為脫水劑。TCT價(jià)格便宜，后處理簡(jiǎn)單，過量部分主要轉(zhuǎn)化為水解產(chǎn)物三聚氰酸，可以在后續(xù)水洗步驟中除去。工藝優(yōu)化還采用了“一鍋法”制備4。即3的反應(yīng)液不經(jīng)處理，直接進(jìn)行脫水反應(yīng)。避免了分離和純化中間體的操作，簡(jiǎn)化了工藝；有效減少了溶媒的使用，更符合國家環(huán)保要求?！耙诲伔ā狈磻?yīng)4的收率86%遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)[6]報(bào)道的收率52%。

在維格列汀的合成中，以K2CO3為縛酸劑，KI為催化劑，異丙醇/水溶液為溶劑，反應(yīng)溫度由室溫升至50 ℃，反應(yīng)時(shí)間相對(duì)文獻(xiàn)方法(6 d[4]， 20 h[6])縮短至6 h，收率91.7%(60%～75%[5-8])。

在維格列汀的精制中，避免了文獻(xiàn)[4]方法中采用柱層析純化法。使用2-丁酮進(jìn)行重結(jié)晶，通過HPLC證明，終產(chǎn)物純度≥98.9%，維格列汀總收率75%(以2計(jì))。

綜上所述，本研究開發(fā)了一種簡(jiǎn)單有效的制備維格列汀的新方法。該方法原料易得，所用試劑價(jià)格便宜，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，收率較高，總收率達(dá)到了75%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[1] Brandt I, Joossens J, Chen X,etal. Inhibition of dipeptidyl-peptidase Ⅳ catalyzed peptide truncation by vildagliptin ((2S)-(((3-hy-droxyadamantan-1-yl)amino)acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile)[J].Biochem pharmacol,2005,70:134-143.

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Process Improvement on Synthesis of Vildagliptin

WANG Li-hong

(Laboratory of Pharmaceutical Engineering, College of Chemical Engineering,Qingdao University of Science & Technology, Qingdao 266042, China)

(S)-N-chloracetyl-2-cyanopyrrolidines(4) was prepared by the reaction of acetylation reaction and dehydration reaction using L-prolinamide as starting material. Vildagliptin with total yield of 75% was synthesized by nucleophilic substitution of 4 with 3-amino-1-adamantanol. The structure was confirmed by1H NMR and MS(ESI).

L-prolinamide; Vildagliptin; drug synthesis; process improvement

2016-12-28；

2017-05-22

國家科技重大項(xiàng)目(2014zx09102043-001)

王麗紅(1981-)，女，漢族，山東煙臺(tái)人，博士研究生，主要從事藥物合成的研究。 E-mail： wanglihong1230@163.com

R914.5; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.07.16329