金秀秀, 潘誠敏, 楊健國, 高建榮

(1. 浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310014; 2. 臺州學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院，浙江 臺州 317000)

·研究論文·

新型(Z)-2-[(苯氧基)(芳基)]次甲基-2-丁烯酸酯類化合物的合成

金秀秀1,2, 潘誠敏1,2, 楊健國2*, 高建榮1

(1. 浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310014; 2. 臺州學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院，浙江 臺州 317000)

以三苯基膦為催化劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在苯中實(shí)現(xiàn)了取代苯酚與α-取代-2,3-丁二烯酸酯的β′-極化加成反應(yīng)，合成了16個(gè)新型(Z)-2-[(苯氧基)(芳基) ]次甲基-2-丁烯酸酯類化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS(ESI)表征。

三苯基膦; 苯酚; 2,3-丁二烯酸酯; 聯(lián)烯酸酯; 催化; 極化加成反應(yīng); 合成

有機(jī)膦催化是現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)合成中構(gòu)建新型碳環(huán)和雜環(huán)骨架的有效方法，能夠催化缺電子聯(lián)烯與親核試劑發(fā)生加成反應(yīng)[1-3]。聯(lián)烯酸酯作為一類缺電子的聯(lián)烯[4]，近年來受到研究人員的廣泛關(guān)注。早在1995年，陸熙炎等[5-6]在叔膦催化下完成了以2,3-丁二烯酸酯和缺電子烯烴為原料的環(huán)加成反應(yīng)，高效合成了環(huán)戊烯類化合物，點(diǎn)亮了聯(lián)烯酸酯領(lǐng)域的指明燈，引起了研究員的廣泛關(guān)注和興趣。2005年，Kwon等[7-8]以γ-位取代的2,3-丁二烯酸乙酯和亞胺為原料，在三丁基膦催化下，高效合成了一系列多取代的吡咯啉衍生物。同年， Kwon等[9-10]又以2,3-丁二烯酸酯和醛類化合物為原料，在三甲基膦催化下，于室溫反應(yīng)以較高收率合成了一系列氧雜環(huán)化合物。2010年，葉松等[11-12]以2,3-丁二烯酸酯和三氟甲基芳基酮為原料，在三苯基膦催化下，高效合成

Scheme 1

了一系列二氫呋喃衍生物。由于聯(lián)烯酸酯能夠與缺電子烯烴、亞胺、醛、酮等多種化合物發(fā)生反應(yīng)，因此在一些天然產(chǎn)物及藥物的合成中也起到了關(guān)鍵的作用[14]。本課題組在參考Guan[3]和Tioga[13]的研究基礎(chǔ)上優(yōu)化反應(yīng)條件，并在優(yōu)化條件下合成一系列新化合物，進(jìn)一步豐富了該類化合物的種類，也將其應(yīng)用于串聯(lián)反應(yīng)的研究。

本文系統(tǒng)研究了苯酚與2-芐基-2,3-丁二烯酸酯的親核加成反應(yīng)。以取代苯酚(1a～1i)和2-芐基-2,3-丁二烯酸酯(2a, 2j～2p)為原料，三苯基膦為催化劑，苯為溶劑，于80 ℃反應(yīng)合成了一系列新型(Z)-2-[(苯氧基)(芳基)]次甲基-2-丁烯酸酯類化合物(3a～3p, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS(ESI)表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker ARX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Vector 22型紅外光譜儀(KBr壓片)。

2-芐基-2,3-丁二烯酸乙酯(2a)及其衍生物(2j～2p)按文獻(xiàn)[15]方法合成；PPh3， 1a～1i，上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司；柱層析用硅膠H，安徽良臣硅膠有限公司。

1.2 合成

(1) 3a～3p的合成(以3a為例)

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在25 mL史萊克管中依次加入苯酚(1a)94.1 mg(1 mmol)， PPh352.6 mg(0.2 mmol)和苯2 mL，油浴升溫至80 ℃，緩慢滴加2a 242.8 mg(1.2 mmol)的苯(2 mL)溶液，滴畢(3 h)，保溫反應(yīng)8 h。反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=100 ∶1]純化得3a。

用類似方法合成3b～3p。

3a： 無色油狀液體，收率96%;1H NMRδ: 7.41～7.17(m, 7H), 6.92～6.87(m, 3H), 6.24～6.19(m, 1H), 6.11(s, 1H), 4.19(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.00(dd,J=7.2 Hz, 1.2 Hz, 3H), 1.20(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.7, 158.0, 139.5, 138.4, 133.2, 129.4, 128.5, 127.9, 127.4, 121.1, 116.0, 79.1, 60.5, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 296{[M+H]+}。

3b： 無色油狀液體，收率61%;1H NMRδ: 7.40～7.23 (m, 5H), 7.01(d,J=12.0 Hz, 2H), 6.81(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.24～6.19(m, 1H), 6.06(s, 1H), 4.20(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.01(d,J=8.0 Hz, 3H), 1.22(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.7, 155.9, 139.6,138.3, 133.3, 130.3, 129.8, 128.4, 127.9, 127.4, 115.9, 79.2, 60.4, 20.5, 15.5,14.2; MS(ESI)m/z: 310{[M+H]+}。

3c: 無色油狀液體，收率85%;1H NMRδ: 7.40～7.22(m, 5H), 7.03(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.83(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.24～6.19(m, 1H), 6.07(s, 1H), 4.20(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.54(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.01(d,J=8.0 Hz, 3H), 1.15(m, 6H);13C NMRδ: 166.7, 156.1, 139.6,138.3, 136.8, 133.3, 128.6, 128.5, 127.9, 127.4, 115.9, 79.2, 60.5, 27.9, 15.8, 15.6,14.2; MS(ESI)m/z: 324{[M+H]+}。

3d： 無色油狀液體，收率91%;1H NMRδ: 1.22(t,J=8.0 Hz, 3H), 1.26(s, 9H), 2.01(d,J=4.0 Hz, 3H), 4.20(q,J=8.0 Hz, 2H), 6.08(s, 1H), 6.19～6.25(m, 1H), 6.85(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.22～7.41(m, 7H);13C NMRδ: 166.7, 155.8, 143.7,139.7, 138.3, 133.3, 128.5, 127.9,127.4, 126.1, 115.3, 79.1, 60.5, 34.1, 31.5, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 352{[M+H]+}。

3e： 無色油狀液體，收率92%;1H NMRδ: 7.95～7.92(m, 2H), 7.40～7.27(m, 5H), 6.95～6.91(m, 2H), 6.22～6.17(m, 2H), 4.30(q,J=8.0 Hz, 2H), 4.20(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.02(d,J=8.0 Hz, 3H), 1.35(t,J=8.0 Hz, 3H), 1.22(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.4, 166.3, 161.5, 139.1, 138.7, 132.7, 131.4, 128.6, 128.2,127.3, 123.3, 115.4, 79.0, 60.6,15.6,14.4, 14.2; MS(ESI)m/z: 368{[M+H]+}。

3f： 無色油狀液體，收率95%;1H NMRδ: 7.40～7.25(m, 5H), 7.06(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.84(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.24～6.18(m, 1H), 6.07(s, 1H), 4.20(q,J=8.0 Hz, 2H), 3.53(t,J=8.0 Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 2.79(t,J=8.0 Hz, 2H), 2.01(d,J=8.0 Hz, 3H), 1.22(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.7, 156.5, 139.5, 138.4, 133.2, 131.4, 129.6, 128.5, 127.9, 127.4, 115.9, 79.1, 73.8, 60.5, 58.6, 35.3, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 354{[M+H]+}。

3g： 無色油狀液體,收率95%;1H NMRδ: 7.38～7.22(m, 7H), 6.79(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.20～6.14(m, 1H), 6.07(s, 1H), 4.20(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.01(q,J=8.0 Hz, 3H), 1.21(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.5, 157.1,138.9,138.8, 132.9, 132.2, 128.6, 128.2,127.4, 117.8, 113.4, 79.4, 60.6, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 374{[M+H]+}。

3h： 無色油狀液體，收率90%;1H NMRδ: 7.39～7.14(m, 7H), 6.83(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.20～6.14(m, 1H), 6.06(s, 1H), 4.21(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.01(d,J=4.0 Hz, 3H), 1.22(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.6, 156.5,138.9,138.8, 132.9, 129.3, 128.6, 128.1, 127.3, 126.0, 117.3, 79.5, 60.6, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 330{[M+H]+}。

3i： 無色油狀液體，收率52%;1H NMRδ: 7.49～7.21(m, 7H), 6.98(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.20～6.15(m, 2H), 4.22(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.03(d,J=8.0 Hz, 3H), 1.23(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.5, 160.3, 139.2, 138.5, 132.6, 128.7, 128.3, 127.3, 126.9, 126.8, 126.7, 115.8, 79.2, 60.7, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 364{[M+H]+}。

3j： 無色油狀液體，收率95%;1H NMRδ: 7.41～7.19(m, 7H), 6.92～6.89(m, 3H), 6.26(q,J=8.0 Hz, 1H), 6.11(s, 1H), 3.74(s, 3H), 2.01(d,J=4.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 121.1, 167.1, 157.9, 139.4, 138.8, 132.9, 129.4, 128.5, 127.9, 127.3, 116.0, 78.9, 51.4, 15.6; MS(ESI)m/z: 282{[M+H]+}。

3k： 無色油狀液體，收率64%;1H NMRδ: 7.48～7.18(m, 12H), 6.99～6.91(m, 3H), 6.41(q,J=4.0 Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 2.12(d,J=4.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 164.9, 157.9, 150.5, 140.8, 139.2, 132.6, 129.5, 129.4, 128.7, 128.2, 127.5, 126.3, 125.9, 121.6, 116.1, 79.1, 15.8; MS(ESI)m/z: 344{[M+H]+}。

3l： 無色油狀液體，收率53%;1H NMRδ: 7.47～7.28(m, 12H), 7.17～6.96(m, 3H), 6.94(q,J=8.0 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 5.22(s, 2H), 1.91(d,J=4.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.6, 157.7, 143.8, 139.9, 136.0, 132.3, 129.5, 128.6, 128.4, 128.2, 128.1, 127.5,126.3, 121.1,115.5, 75.2, 66.7, 15.1; MS(ESI)m/z: 358{[M+H]+}。

3m： 無色油狀液體，收率85%;1H NMRδ: 7.29～7.12(m, 6H), 6.92～6.86(m, 3H), 6.20(q,J=8.0 Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 4.19(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.00(d,J=4.0 Hz, 3H), 1.20(t,J=4.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.7, 158.1, 138.1, 137.7, 136.4, 133.3, 129.4, 129.2, 127.4, 121.0, 116.0, 78.9, 60.5, 21.2, 15.5, 14.2; MS(ESI)m/z: 310{[M+H]+}。

3n： 無色油狀液體，收率55%;1H NMRδ: 7.42～7.19(m, 6H), 6.93～6.88(m, 3H), 6.31～6.24(m, 1H), 6.08(s, 1H), 4.23～4.18(m, 2H), 2.03(d,J=4.0 Hz, 3H), 1.22(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.3, 157.7, 141.8, 139.1, 134.4, 132.6, 129.7, 129.5, 129.4, 128.8, 128.7, 128.1, 127.5, 125.5, 121.4, 116.0, 78.4, 60.6, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 330{[M+H]+}。

3o： 無色油狀液體，收率54%;1H NMRδ: 7.48～7.45(m, 2H), 7.30～7.20(m, 4H), 6.94～6.88(m, 3H), 6.28～6.23(m, 1H), 6.06(s, 1H), 4.20(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.02(d,J=8.0 Hz, 3H), 1.23(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 138.8, 166.4, 161.5, 157.7, 143.4, 131.7, 131.5, 129.6, 129.5, 129.1, 128.1, 121.4, 116.0, 78.4, 60.6, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 375{[M+H]+}。

3p： 無色油狀液體，收率48%;1H NMRδ: 7.46～7.43(m, 2H), 7.29～7.25(m, 1H), 7.15～6.94(m, 6H), 6.65～6.59(m, 1H), 6.47(s, 1H), 4.24(q,J=8.0 Hz, 2H), 1.91(d,J=4.0 Hz, 3H), 1.29(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.7, 157.5,143.2, 129.5, 128.1, 128.0, 121.2, 115.4, 115.3, 115.1, 74.7, 61.0, 14.9, 14.2; MS(ESI)m/z: 314{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以3a的合成為模板反應(yīng)，考察溶劑、催化劑、反應(yīng)物投料比[r=n(2a)∶n(1a)]及反應(yīng)溫度對3a收率的影響，對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。

(1) 溶劑

1a 1 mmol，反應(yīng)8 h，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察溶劑對3a收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，當(dāng)使用DMF作溶劑時(shí)，3a收率為62%；當(dāng)使用乙腈為溶劑時(shí)，收率78%；當(dāng)使用甲苯為溶劑時(shí)，收率85%；當(dāng)使用苯為溶劑時(shí)，3a收率提高至96%。因此，本實(shí)驗(yàn)選擇苯為溶劑。

表1 溶劑對3a收率的影響

(2) 催化劑

1a 1 mmol，反應(yīng)8 h，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察催化劑對3a收率的影響，結(jié)果見表2。當(dāng)使用(n-Bu)3P為催化劑時(shí)，3a收率83%；當(dāng)使用(CH3)3P為催化劑時(shí)，3a收率90%；當(dāng)使用PPh3為催化劑時(shí)，3a收率96%。因此以三苯基膦為催化劑較佳。

表2 催化劑對3a收率的影響

(3)r

1a 1 mmol，反應(yīng)8 h，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察r對3a收率的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，當(dāng)r=1時(shí)，3a收率為87%；當(dāng)r=1.1時(shí)，3a收率為90%；當(dāng)r=1.2時(shí)，3a收率為96%；當(dāng)r=1.3時(shí)，3a收率有所降低，為91%。因此，確定r為1.2較佳。

表3 反應(yīng)物的投料比對3a收率的影響

(4) 反應(yīng)溫度

1a 1 mmol，反應(yīng)8 h，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，探究反應(yīng)溫度對3a收率的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，當(dāng)反應(yīng)溫度為60 ℃時(shí)，3a收率72%；當(dāng)反應(yīng)溫度升高至70 ℃時(shí)，3a收率升高至87%；當(dāng)反應(yīng)溫度升高至80 ℃時(shí)，3a收率最高(96%)；繼續(xù)升高反應(yīng)溫度至90 ℃， 3a收率反而降低至85%。因此，最佳反應(yīng)溫度為80 ℃。

表4 溫度對3a收率的影響

綜上所述，合成3a的最佳反應(yīng)條件為：苯為溶劑，PPh3為催化劑，反應(yīng)物的投料比為1.2,氮?dú)獗Ｗo(hù)下于80 ℃反應(yīng)。

2.2 底物拓展

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以PPh3為催化劑，苯為溶劑，反應(yīng)物的投料比為1.2，反應(yīng)溫度為80 ℃進(jìn)行底物拓展，結(jié)果見Scheme 1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)苯酚上連有推電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)時(shí)(3c～3h)，反應(yīng)收率均較高(85%～95%)；當(dāng)2-芐基-2,3-丁二烯酸酯上連有吸電子基團(tuán)時(shí)(3n～3p)，反應(yīng)收率較低(55%～48%)。

Scheme 2

2.3 反應(yīng)機(jī)理

推測1a和2a反應(yīng)合成3a的反應(yīng)機(jī)理見Scheme 2所示：首先三苯基膦親核加成至2a上形成具有兩性離子的季膦鹽4，然后通過質(zhì)子轉(zhuǎn)移形成烯丙基型的膦葉立德5；再通過共振作用形成相對穩(wěn)定的膦葉立德6；而苯酚1a在化合物6的作用下去質(zhì)子后，進(jìn)攻化合物7的β′-位，最后消去三苯基膦得β′-位的加成產(chǎn)物3a。

通過有機(jī)膦催化苯酚與聯(lián)烯酸酯的親核加成反應(yīng)，合成了一系列的新型(Z)-2-[(苯氧基)(芳基)]次甲基-2-丁烯酸酯類化合物，進(jìn)一步豐富了膦催化的親核加成產(chǎn)物的種類。由于該類化合物同時(shí)具有醚鍵、雙鍵官能團(tuán)，有發(fā)生消除反應(yīng)生成共軛烯烴的可能[16]，是構(gòu)建苯并雜環(huán)化合物的潛在原料，因此其具有重要的科研價(jià)值和潛在的應(yīng)用價(jià)值。

[1] Ye I W, Zhou J, Tang Y. Phosphine-triggered synthesis of functionalized cyclic compounds[J].Chem Soc Rev,2008,37:1140-1152.

[2] Wilson J E, Fu G C. For representative examples on phosphine-catalyzed asymmetric[3+2] variants[J].Angew Chem Int Ed,2006,45:1426-1429.

[3] Guan X Y, Wei Y, Shi M. Phosphane-catalyzed umpolung addition reaction of nucleophiles to ethyl 2-methyl-2,3-butadienoate[J].Eur J Org Chem,2011,2673-2677.

[4] Ma S. Recent advances in the chemistry of allenes[J].Aldrichimica Acta,2007,40(4):91-102.

[5] Zhang C, Lu X. Phosphine-catalyzed cycloaddition of 2,3-butadienoates or 2-butynoates withelectron-deficient olefins.A novel [3+2] annulation approach to cyclopentenes[J].Org Chem,1995,60(9):2906-2908.

[6] Xu Z, Lu X. Phosphine-catalyzed [3+2] cycloaddition reaction of methyl 2,3-butadienoates andN-tosylimines. A novel approach to nitrogen heterocycles[J].Tetrahedron Lett,1997,38(19):3461-3464.

[7] Zhu X F, Henry C E, Kwon O. A highly diastereoselective synthesis of 3-carbethoxy-2,5-disubstituted-3-pyrrolines by phosphine catalysis[J].Tetrahedron,2005,61(26):6276-6282.

[8] Zhu X F, Lan J, Kwon O. An expedient phosphine-catalyzed [4+2] annulation:Synthesis of highly functionalized tetrahydropyridines[J].J Am Chem Soc,2003,125(16):4716-4717.

[9] Zhu X F, Henry C E, Wang J,etal. Phosphine-catalyzed synthesis of 1,3-dioxan-4-ylidenes[J].Org Lett,2005,7(7):1387-1390.

[10] Creech G S, Kwon O. Alcohol-assisted phosphine catalysis:One-step syntheses of dihydropyrones from aldehydes and allenoates[J].Org Lett,2008,10(3):429-432.

[11] 徐四龍,賀崢杰. 叔膦參與下聯(lián)烯酸酯與醛的反應(yīng)[J].中國科學(xué)：化學(xué),2010,40(7):856-868.

[12] Wang T, Ye S. Phosphine-catalyzed [3+2] cycloaddition of allenoates with trifluoromethylketones:Synthesis of dihydrofurans and tetrahydrofurans[J].Org Biomol Chem,2011,9(14):5260-5265.

[13] Tioga J, Martin V G, Vakhshori Y S,etal. Phosphine-catalyzedβ′-umpolung addition of nucleophiles to activatedα-alkyl allenes[J].Org Lett,2011,13(10):2586-2589.

[14] Andrews I P, Kwon O. Enantioselective total synthesis of (+)-ibophyllidineviaan asymmetric phosphine-catalyzed [3+2] annulation[J].Chem Sci,2012,3(8):2510-2514.

[15] Rout L, Hamed A M. Allene carboxylates as dipolarophiles in Rh-catalyzed carbonyl ylide cycloadditions[J].Chemistry,2009,15(47):12926-12928.

[16] Bruce H, Lipshutz, Subir Ghorai,etal. Tandem olefin metathesis-elimination reactions.A new route to doubly unsaturated carbonyl derivatives[J].Tetrahedron,2008,64:6949-6954.

Synthesis of Novel (Z)-ethyl 2-(phenoxy(phenyl)methyl) but-2-enoate Compounds

JIN Xiu-xiu1,2, PAN Cheng-min1,2, YANG Jian-guo2*, GAO Jian-rong1

(1. College of Chemical Engineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China;2. College of Medicine and Chemical, Taizhou University, Taizhou 317000, China)

A series of novel (Z)-ethyl 2-(phenoxy(phenyl)methyl)but-2-enoate compounds were synthesized by polarization addition reaction of ethylα-substituted-2,3-dienoates with substituted phenols using PPh3as catalyst and benzene as solvent in N2atmosphere. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and MS(ESI).

triphenylphosphine; phenol; 2,3-dienoate; allene; catalysis; polarization addition reaction; synthesis

2016-12-30；

2017-05-24

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21272169)

金秀秀(1990-)，女，漢族，浙江上虞人，碩士研究生，主要從事有機(jī)化學(xué)合成方法學(xué)的研究。 E-mail: 740072786@qq.com

楊健國，教授，碩士生導(dǎo)師， E-mail: yjg@tzc.edu.cn

O626.13； O623.6

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.07.16334