李克營(yíng),楊 芳

（1.衡南縣人民醫(yī)院,湖南 衡陽(yáng) 421100;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué),湖南 長(zhǎng)沙 410208）

苓桂術(shù)甘配方顆粒治療慢性心力衰竭(心腎陽(yáng)虛證)的臨床觀察

李克營(yíng)1,楊 芳2

（1.衡南縣人民醫(yī)院,湖南 衡陽(yáng) 421100;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué),湖南 長(zhǎng)沙 410208）

目的 觀察苓桂術(shù)甘配方顆粒治療慢性心力衰竭(心腎陽(yáng)虛證)的臨床療效及治療結(jié)束后3月內(nèi)的復(fù)發(fā)率情況。方法 將60例符合慢性心力衰竭Ⅱ-Ⅲ級(jí)（心腎陽(yáng)虛證）診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為中藥配方顆粒治療組、中藥飲片治療組與對(duì)照組，每組20例，中藥配方顆粒組予西藥常規(guī)治療加苓桂術(shù)甘顆粒，中藥飲片組予西藥常規(guī)治療加苓桂術(shù)甘飲片，對(duì)照組單予西藥常規(guī)治療，療程均為兩周。觀察治療前后患者臨床癥狀、總有效率、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、血漿腦尿鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP)的變化及治療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率情況。結(jié)果 治療2周后，中藥配方顆粒組患者心功能改善總有效率為95%，中醫(yī)證候改善總有效率為85%，復(fù)發(fā)率為10%，與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.025）；治療后中藥配方顆粒組左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)顯著提高、血液中BNP濃度明顯降低(P<0.01)；中藥配方顆粒組與飲片治療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），中藥配方顆粒組與飲片組療效相當(dāng)。結(jié)論 苓桂術(shù)甘配方顆?？捎行Ь徑饴孕牧λソ撷?Ⅲ級(jí)(心腎陽(yáng)虛證)患者的中醫(yī)證候，改善左室收縮功能,提高左室射血分?jǐn)?shù),明顯降低血漿BNP含量,中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥治療副作用少,3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率低,服用方便，臨床安全性及依從性更好。

慢性心力衰竭;苓桂術(shù)甘配方顆粒;心腎陽(yáng)虛證

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力，以及肺淤血和外周水腫，是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段[1]。近年來(lái)，我國(guó)醫(yī)療水平有很大提高，但CHF的發(fā)病率、再入院率及死亡率仍很高[2]。雖然經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化治療，我國(guó)CHF患者的遠(yuǎn)期預(yù)后仍很差[3]。70%女性患者生存期不超過(guò)8年[4]。近年來(lái)，中醫(yī)學(xué)者對(duì)心衰的病因病機(jī)及治療進(jìn)行了不少有益的探索，顯示出中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭的潛力和優(yōu)勢(shì)。筆者于2011年10月至2014年06月應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯治療心腎陽(yáng)虛型慢性心力衰竭，獲滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2011年10月至2014年6月CHFⅡ-Ⅲ級(jí)(心腎陽(yáng)虛證)的住院患者60例，按心功能分級(jí)先分層再隨機(jī)分為中藥配方顆粒組、中藥飲片組與對(duì)照組，每組各20人。三組患者在性別、年齡、本次發(fā)作病程、病程、心功能分級(jí)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1三組一般資料比較 （±s）

表1三組一般資料比較 （±s）

組別 例數(shù) 性別男 女年齡/歲 病程/年 心率/次·min-1 NYHA分級(jí)/[例(%)]Ⅱ級(jí) Ⅲ級(jí)對(duì)照組中藥飲片組中藥配方顆粒組20 20 20 10 11 8 10 9 12 63.80±11.43 64.50±12.50 63.25±10.56 8.35±2.33 8.40±2.40 8.25±2.11 71.95±4.33 71.90±3.70 72.00±4.51 8（40）9（45）7（35）12（60）11（55）13（65）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性心力衰竭診斷要點(diǎn)參照《內(nèi)科學(xué)》第7版[5],心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)制定參照美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA):Ⅱ級(jí)輕度體力活動(dòng)受限，靜息時(shí)無(wú)癥狀，一般活動(dòng)后可致乏力、心悸、呼吸困難或心絞痛；Ⅲ級(jí)心臟病患者體力活動(dòng)明顯受限,小于平時(shí)一般活動(dòng)即引起癥狀。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]:患者主癥為短氣乏力，動(dòng)則氣喘，心悸，腹脹便溏，舌苔白滑，脈沉；次癥為尿少浮腫，身寒肢冷，患者具有2項(xiàng)主癥或者2項(xiàng)次癥則可確診為心腎陽(yáng)虛型心力衰竭。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合慢性心力衰竭診斷要點(diǎn)，且心功能屬Ⅱ～Ⅲ級(jí)；（2）中醫(yī)辨證為心腎陽(yáng)虛證患者。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并心肌梗死、心功能IV級(jí)及腦卒中者；（2）由于肺、腎等重要臟器功能衰竭導(dǎo)致心力衰竭者；（3）合并有肝、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。唬?）受試者年齡40歲以下,或大于 80歲者;（5）高敏體質(zhì)；（6）不合作或依從性差的患者。

1.2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）試驗(yàn)中病情加重或惡化，必須采取緊急措施者；（2）試驗(yàn)中受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；（3）試驗(yàn)中受試者使用了方案規(guī)定的禁用藥物；（4）受試者自行退出試驗(yàn)。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 給予西醫(yī)常規(guī)治療，按照最新《中國(guó)心力衰竭診斷與治療指南2014》[1]的推薦:休息、吸氧、限鈉、限水，糾正電解質(zhì)紊亂，控制原發(fā)病，合理應(yīng)用螺內(nèi)酯、呋塞咪，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑貝那普利片、β受體阻滯劑美托洛爾、強(qiáng)心利尿劑地高辛等。療程為2周。

1.3.2 中藥配方顆粒組 對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用苓桂術(shù)甘配方顆粒（江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），茯苓、白術(shù)各3 g/袋 （分別相當(dāng)于飲片10 g）,桂枝0.5 g/袋（相當(dāng)于飲片 6 g），甘草 0.5 g/袋（相當(dāng)于飲片3 g）。將中藥配方顆粒茯苓、白術(shù)、桂枝、甘草各兩袋放入茶杯，用150 mL白開(kāi)水溶解，每日分2次服用。療程為2周。

1.3.3 中藥飲片組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用苓桂術(shù)甘中藥飲片(本院中藥房提供)，方藥組成：茯苓20 g，白術(shù) 20 g，桂枝 12 g，甘草 6 g，上述藥物武火煮沸，文火煎煮30 min，煎2次取汁150 mL,每日1劑，早、晚分2次溫服。療程為2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血漿腦尿鈉肽(BNP)濃度測(cè)定 三組患者分別于入院后次日晨及治療14 d時(shí)抽取靜脈血，我院檢驗(yàn)科采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血漿BNP水平。

1.4.2 超聲心動(dòng)圖 采用美國(guó)HP550彩色多普勒超聲心動(dòng)圖機(jī)，治療前后分別測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.4.3 安全指標(biāo) 血、尿、糞便常規(guī)及心電圖、肝腎功能、電解質(zhì)常規(guī)、心肌酶檢查。

1.5 療效評(píng)價(jià)

1.5.1 心功能療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定。按照NYHA分級(jí)方法，評(píng)價(jià)心功能：（1）顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級(jí)以上;（2）有效：心功能提高l級(jí)，但不及2級(jí);（3）無(wú)效：心功能提高不足 1 級(jí);（4）惡化：心功能惡化1級(jí)或1級(jí)以上。

1.5.2 中醫(yī)證候積分療效評(píng)價(jià) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]。中醫(yī)證候分為無(wú)、輕、中、重 4級(jí)計(jì)分，主癥心悸，短氣乏力，動(dòng)則氣喘，身寒肢冷，分別計(jì) 0、2、4、6 分，次癥浮腫，尿少，腹脹便溏，面色灰青，分別計(jì)0、l、2、3分，舌苔脈象根據(jù)有無(wú)分別計(jì)0分、1分。（1）顯效：主次癥狀基本或完全消失，治療后證候積分為0或減少70%以上；（2）有效：治療后證候積分減少≥30%且<70%；（3）無(wú)效：治療后證候積分減少不足30%。

1.6 病情復(fù)發(fā)情況

統(tǒng)計(jì)3個(gè)月后各組復(fù)發(fā)例數(shù)并計(jì)算復(fù)發(fā)率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 三組心功能療效比較

中藥配方顆粒組總有效率為95%，飲片組為95%，對(duì)照組為60%，中藥配方顆粒組、飲片治療組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.025),中藥配方顆粒組與飲片治療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），中藥配方顆粒組與飲片組療效相當(dāng)，兩治療組療效均優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2三組NYHA心功能療效比較 [例(%)]

2.2 三組中醫(yī)證候療效比較

中藥配方顆粒組總有效率為85%，飲片組為85%，對(duì)照組為65%，中藥配方顆粒組、飲片治療組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.025),中藥配方顆粒組與飲片治療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），中藥配方顆粒組與飲片組療效相當(dāng)，兩治療組療效均優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

表3三組中醫(yī)證候療效比較 [例(%)]

2.3 三組治療前后LVEF、BNP水平比較

治療前三組LVEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后三組較治療前LVEF數(shù)值均上升(P<0.05)，但治療后中藥配方顆粒組、飲片治療組較對(duì)照組上升較明顯(P<0.01)；治療前三組BNP水平兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后三組較治療前BNP水平均下降(P<0.05)，但治療后中藥配方顆粒組、飲片治療組較對(duì)照組下降明顯(P<0.01)；中藥配方顆粒組與飲片組治療后LVEF和BNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 見(jiàn)表 4。

表4 三組治療前后LVEF、BNP水平比較 (±s)

表4 三組治療前后LVEF、BNP水平比較 (±s)

注：治療前中藥飲片組、中藥配方顆粒組與對(duì)照組比較，P>0.05；與本組治療前比較，△P0.05。

組別對(duì)照組中藥飲片組中藥配方顆粒組時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后例數(shù)20 20 20 20 20 20 LVEF/%53.75±3.62 69.00±5.75△52.65±3.03 75.35±2.53△★54.00±3.76 76.05±2.68△★*BNP/ng·L-11 908.10±235.89 791.90±99.29△1 953.60±285.72 482.50±87.15△★1 906.65±260.64 497.50±89.02△★*

2.4 三組3個(gè)月后復(fù)發(fā)率的比較

中藥配方顆粒組總復(fù)發(fā)率為10%，飲片組為5%，對(duì)照組為30%，中藥配方顆粒組、飲片治療組與對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.025)，中藥配方顆粒組與飲片治療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，中藥配方顆粒組與飲片組復(fù)發(fā)率相當(dāng)，兩治療組療效均優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表5。

表5 3個(gè)月后復(fù)發(fā)率的比較 [例(%)]

2.5 安全性評(píng)價(jià)

三組患者治療過(guò)程中對(duì)照組發(fā)生電解質(zhì)紊亂8例(低血鉀5例，低血鈉3例)，血尿酸升高2例，低血壓1例；中藥配方顆粒治療組發(fā)生低血鉀1例，飲片治療組發(fā)生低血鈉1例，除此之外心電圖、心肌酶、肝腎功能指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果顯示：未發(fā)現(xiàn)與中藥治療相關(guān)的毒副反應(yīng)。

3 討論

CHF發(fā)病率逐年升高，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CHF療效明顯，但隨著治療時(shí)間的推移，心功能及心室重構(gòu)改善有限，且多數(shù)CHF患者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，最終使患者生存質(zhì)量嚴(yán)重下降。中醫(yī)藥在CHF的治療中具有多靶點(diǎn)、多方位且低毒的優(yōu)勢(shì)，中西醫(yī)結(jié)合治療往往獲得較為滿意的治療效果。

CHF當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“喘癥”“水腫”等范疇，因其病程長(zhǎng)，纏綿反復(fù)，病機(jī)為陽(yáng)氣虛弱，痰飲內(nèi)停，多屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛在于心腎陽(yáng)氣虛衰，標(biāo)實(shí)在于氣化失司、水濕泛濫。治療必須標(biāo)本同治，當(dāng)以溫陽(yáng)利水為法?！督鹭乙浴吩疲骸安√碉嬚?，當(dāng)以溫藥和之”，苓桂術(shù)甘湯由張仲景所創(chuàng)，治療陽(yáng)虛水飲所致短氣、心胸滿悶、氣上沖胸、起則頭眩等癥，在現(xiàn)代臨床治療中依然適用，并成為治療慢性心力衰竭的主要中醫(yī)湯劑[7]。方中重用甘淡之茯苓為君，滲濕利水化飲，使水飲從小便而出；臣以辛溫之桂枝溫陽(yáng)化飲，布化津液，協(xié)君藥以加強(qiáng)化飲利水之力；佐以白術(shù)，溫陽(yáng)燥濕，合茯苓增強(qiáng)健脾滲濕利水化飲之力，合桂枝以溫運(yùn)脾陽(yáng)，既助運(yùn)化以杜絕痰飲生成之源，又除已聚之痰飲；甘草補(bǔ)脾益氣，合桂枝溫補(bǔ)心陽(yáng)，佐制茯苓滲利太過(guò)而傷津。四藥合用，溫補(bǔ)陽(yáng)氣，利水消飲，而無(wú)傷陰留邪之弊。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，苓桂術(shù)甘湯顯著增加麻醉犬的冠脈流量，降低冠脈阻力和外周阻力，改善心肌的供血供氧；降低心率，降低心肌耗氧量；降低收縮壓、左室末期收縮壓、降低心臟前負(fù)荷，增加心臟血液灌流量，具有較強(qiáng)的抗心肌缺血及抗心律失常作用，并有較強(qiáng)的抗血小板聚集的作用[8]。苓桂術(shù)甘湯提取物有明顯的利尿和抑制小腸推進(jìn)的作用[9]。苓桂術(shù)甘湯傳統(tǒng)湯劑與配方顆粒劑中，三種成分肉桂酸、甘草苷和甘草酸銨含量無(wú)明顯差別，在增強(qiáng)機(jī)體氧自由基清除能力、改善心肌供血、降低心肌耗氧量、減輕心衰癥狀等方面效果明顯[10]，為苓桂術(shù)甘湯的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。有研究表明，超微苓桂術(shù)甘湯可明顯改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，提高其運(yùn)動(dòng)耐量[11]。

BNP的合成及分泌主要在心室的心肌細(xì)胞，可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)心功能，可作為臨床診斷、療效觀察以及預(yù)后判斷CHF的客觀指標(biāo)[12]。LVEF是評(píng)價(jià)左心室整體功能的重要參數(shù)，同樣是指導(dǎo)心力衰竭患者的臨床診斷、評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究中三組治療后血漿BNP水平、LEVF較治療前均明顯改善，三組均能改善CHF患者心功能，配方顆粒組與飲片組優(yōu)于對(duì)照組單純西藥治療；從3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率看，苓桂術(shù)甘配方顆粒組及飲片組較對(duì)照組發(fā)生率低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示苓桂術(shù)甘配方顆粒和飲片對(duì)CHF有較好的遠(yuǎn)期療效。

本研究結(jié)果表明，慢性心力衰竭心功能屬Ⅱ～Ⅲ級(jí)(心腎陽(yáng)虛證)患者口服苓桂術(shù)甘顆粒與湯劑均能緩解臨床癥狀，改善心功能，降低血漿腦尿鈉肽水平，臨床療效確切，且安全性好，服用過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)少，同時(shí)苓桂術(shù)甘配方顆粒劑型較飲片劑型服用更為方便，值得臨床推廣。

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（本文編輯 李 杰）

Clinical Effect of Linggui Zhugan Formula Granule on Chronic Heart Failure with Heart-Kidney Yang Deficiency Syndrome

LI Keying1,YANG Fang2
(1.Hengnan County People's Hospital,Hengyang,Hunan 421100,China;2.Hunan University of Chinese Medcine,Changsha,Hunan 410208,China)

ObjectiveTo observe the clinical effect and the recurrence rate in 3 months of Linggui Zhugan formula granule on chronic heart failure with heart-kidney Yang deficiency syndrome.Methods60 patients were randomly divided into Chinese medicinal ganule group treated with Linggui Zhugan formula granule combined with Western medicine conventional therapy,Chinese medicinal decoction pieces group treated with Linggui Zhugan decoction pieces combined with Western medicine conventional therapy,control group treated with routine Western Medicine,the treatment course was for 2 weeks,20 casesin each group.Theclinicalsymptoms,totaleffectiverate,leftventricularejection fraction (LVEF),plasma brain natriuetic peptide (BNP),and the recurrence rate in 3 months were observed before and after treatment.ResultsAfter treatment for 2 weeks,compared with the control group,the total effective rate in Chinese medicine formula granule group was 95%,the effective rate of Chinese medicine syndrome was 85%,and the recurrence rate was 10%in formula granule group,there were significant differences between the two groups(P<0.05).The LVEF in Chinese medicine formula granule group sig-nificantly increased and BNP level decreased (P<0.01),there was no statistically significant differences between the Chinese medicine granule group and decoction pieces group(P>0.05).Conclusion Linggui Zhugan formula granule could effectively relieve chronic heart failure II-III with heart-kidney deficiency syndrome,improve left ventricular systolic function,increase left ventricular ejection fraction,reduce BNP content in plasma,and the recurrence rate in 3 months is low.Combination of TCM and Western medicine shows less side effects,good clinical safety and compliance.

chronic heart failure;Linggui Zhugan formula granule;heart-kidney Yang deficiency syndrome

R256.2;R289.3;R541.6

B

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2017.08.020

2015-11-30

湖南省研究生創(chuàng)新研究計(jì)劃項(xiàng)目(CX2015B316)。

李克營(yíng)，男，碩士，副主任醫(yī)師，E-mail:574359019@qq.com。

本文引用：李克營(yíng),楊 芳.苓桂術(shù)甘配方顆粒治療慢性心力衰竭(心腎陽(yáng)虛證)的臨床觀察[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（8）：895-899.