張新彥，郭齊亮，孫成暉，吳秀鋒

·文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)·

魚(yú)腥草滴眼液治療流行性角結(jié)膜炎療效的Meta分析

張新彥1，郭齊亮2，孫成暉1，吳秀鋒1

目的評(píng)價(jià)魚(yú)腥草滴眼液治療流行性角結(jié)膜炎的臨床療效。方法檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)（中國(guó)知網(wǎng)，萬(wàn)方，維普，PubMed和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)），收集國(guó)內(nèi)外已公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)魚(yú)腥草滴眼液治療流行性角結(jié)膜炎的臨床療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，按Meta分析的要求對(duì)檢索到的文獻(xiàn)資料進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，采用Stata12.0對(duì)符合條件的研究進(jìn)行Meta分析。結(jié)果初步篩選出相關(guān)文獻(xiàn)共106篇，最終篩選并納入研究的文獻(xiàn)共14篇，總樣本量879例。與對(duì)照組比較，魚(yú)腥草滴眼液治療流行性角結(jié)膜炎患者的總有效率OR合并值為2.49，95%CI（1.28，4.83），痊愈率OR合并值為2.11，95%CI（1.44，3.11），減輕患者異物感、流淚、瞼結(jié)膜充血和瞼結(jié)膜濾泡癥狀評(píng)分加權(quán)均數(shù)差（WMD）依次為：WMD=0.49，95%CI（0.37，0.61），P<0.001；WMD= 0.26，95%CI（0.06，0.47），P=0.01；WMD=0.35，95%CI（0.21，0.50），P<0.001；WMD=0.28，95%CI（0.04，0.52），P= 0.05。結(jié)論魚(yú)腥草滴眼液治療流行性角結(jié)膜炎的臨床療效優(yōu)于西藥對(duì)照組，但由于所納入的研究均為低質(zhì)量文獻(xiàn)且數(shù)量有限，因此，仍需更嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的高質(zhì)量研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證和支持。

魚(yú)腥草滴眼液；流行性角結(jié)膜炎；Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

流行性角結(jié)膜炎是由腺病毒感染所致，傳染性強(qiáng)，潛伏期為5-7天，多發(fā)于夏秋季節(jié)，發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)，常會(huì)造成暴發(fā)式流行傳染。該病的主要病理變化有急性濾泡性或假膜性結(jié)膜炎及角膜上皮細(xì)胞下浸潤(rùn)，患者出現(xiàn)畏光、流淚、異物感、眼瞼紅腫、結(jié)膜充血，穹窿部濾泡產(chǎn)生等不適癥狀和體征。目前治療主要以局部藥物治療為主，中醫(yī)藥治療流行性角結(jié)膜炎有一定的優(yōu)勢(shì)。魚(yú)腥草滴眼液是由鮮魚(yú)腥草加工而成的中藥制劑，具有明目、清熱解毒、排膿消癰等功效，研究表明其對(duì)眼科感染性疾病有明確的療效，如急慢性結(jié)膜炎，病毒性角膜炎，流行性角結(jié)膜炎等[1]。但其療效及安全性評(píng)價(jià)結(jié)果缺乏多中心、大樣本臨床試驗(yàn)的支持。本研究旨在對(duì)已發(fā)表的魚(yú)腥草滴眼液治療流行性角結(jié)膜炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析，評(píng)估其治療流行性角膜炎的臨床療效和安全性，為臨床提供可靠的參考證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索和篩選策略

文獻(xiàn)檢索以中文檢索詞“魚(yú)腥草滴眼液”“流行性角結(jié)膜炎”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，或英文檢索詞“Yuxingcao Gutta/houttuynia eyedrops”“epidemic keratoconjunctivitis”等為主題詞或關(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（1993-2016年），萬(wàn)方（2000-2016年），維普（1989-2016年），中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（2000-2016年）和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）魚(yú)腥草滴眼液治療流行性角結(jié)膜炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分組為治療組或觀察組（采用魚(yú)腥草滴眼液）和對(duì)照組（使用常規(guī)西藥或中藥等）；（2）治療后具有明確的流行性角結(jié)膜炎癥狀積分和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)詳細(xì)；（3）研究對(duì)象的診斷標(biāo)準(zhǔn)是明確的，符合中醫(yī)或西醫(yī)流行性角結(jié)膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述、個(gè)人病案經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、僅有摘 要、數(shù)據(jù)不詳細(xì)；（2）試驗(yàn)組未使用魚(yú)腥草滴眼液或僅作為輔助藥物等的文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)通過(guò)Jadad量表，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：有隨機(jī)分配辦法：2分；僅提及隨機(jī)或無(wú)：1分或0分；提及盲法1分，使用盲法恰當(dāng)2分，若無(wú)，0分；有描述退出或失訪，1分，若無(wú)，0分。得分小于3分的為低質(zhì)量，大于3分的為高質(zhì)量的文獻(xiàn)。

1.3 提取文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息

本研究先通過(guò)瀏覽題目和摘 要初步篩選出相關(guān)文獻(xiàn)共106篇，仔細(xì)閱讀全部文獻(xiàn)，篩選出符合要求的有關(guān)魚(yú)腥草滴眼液治療流行性角結(jié)膜炎的臨床研究文獻(xiàn)共14篇。從納入的文獻(xiàn)中提取以下數(shù)據(jù)信息：研究者、分組、樣本數(shù)、年齡、干預(yù)措施、隨機(jī)方法、盲法、退出或失訪、療程、結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)等，以上均采取雙人核查錄入的方式。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。先判斷異質(zhì)性，當(dāng)P>0.10，I2< 50%時(shí)，各文獻(xiàn)同質(zhì)性存在，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料結(jié)果總有效率采用比值比（odds ratio,OR）表示，連續(xù)變量資料采用權(quán)重的均差（MD或SMD）表示，兩者均以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。發(fā)表偏倚用漏斗圖和Egger's檢驗(yàn)（使用Stata12.0軟件操作）進(jìn)行評(píng)價(jià)，若Egger's檢驗(yàn)對(duì)應(yīng)的P>0.05，則說(shuō)明研究不存在發(fā)表偏倚，反之則存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)資料的基本特征

納入的14篇文獻(xiàn)中，共879例患者，均為中文文獻(xiàn)。其中2項(xiàng)研究[5,14]提及隨機(jī)方法，其余僅提及隨機(jī)二字；1項(xiàng)研究提及盲法[2]，其余均未提及盲法，所有文獻(xiàn)均未提到退出及失訪，因此所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，均低于3分（表1）。但各文獻(xiàn)資料都對(duì)治療組和對(duì)照組的基線資料進(jìn)行了比較，顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 M eta分析

療效總有效率和痊愈率比較的Meta分析：14項(xiàng)研究全部有療效比較的計(jì)數(shù)資料；以總有效率、痊愈（率）、顯效（率）、有效（率）、無(wú)效（率）為判斷指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：總有效率的P= 0.0001，I2=69%；痊愈率的P=0.0009，I2=63%，存在異質(zhì)性，所以均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，總有效率的OR值為2.49，CI為（1.28，4.83），菱形位于中間線的右側(cè)，經(jīng)Z檢驗(yàn)，Z=2.69，P=0.007，魚(yú)腥草滴眼液治療組和常規(guī)對(duì)照組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即魚(yú)腥草滴眼液組的療效優(yōu)于對(duì)照組（圖1）。另外，兩組的痊愈率的OR值為2.11，CI為（1.44，3.11），菱形位于中間線的右側(cè)，經(jīng)Z檢驗(yàn)，Z=3.80，P= 0.0001，即魚(yú)腥草滴眼液組的痊愈率高于對(duì)照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖2）。

患者癥狀改善情況：一般情況下認(rèn)為I2大于50%或者P＜0.10時(shí)，都用隨機(jī)效應(yīng)模型。4篇文獻(xiàn)[3-5,12]比較了治療組和對(duì)照組治療流行性角結(jié)膜炎患者異物感癥狀評(píng)分，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.19，I2=38%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖3）。結(jié)果顯示，魚(yú)腥草滴眼液組在減少異物感得分上優(yōu)于對(duì)照組（WMD=0.49，95%CI（0.37，0.61），P<0.001）

即魚(yú)腥草滴眼液比治療組更能減輕流行性角結(jié)膜炎患者異物感癥狀。5篇文獻(xiàn)[3-5,12,15]分別比較了治療組和對(duì)照組治療流行性角結(jié)膜炎患者流淚、瞼結(jié)膜充血和瞼結(jié)膜濾泡癥狀評(píng)分，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，依次為P=0.002，I2=76%；P=0.08，I2=51%；P= 0.003，I2=75%，因此，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖4-6）。結(jié)果顯示，魚(yú)腥草滴眼液組在減少患者流淚[WMD=0.26，95%CI（0.06，0.47），P=0.01]、瞼結(jié)膜充血[WMD=0.35，95%CI（0.21，0.50），P<0.001]和瞼結(jié)膜濾泡癥狀[WMD=0.28，95%CI（0.04，0.52），P=0.05]等的得分均優(yōu)于對(duì)照組，即魚(yú)腥草滴眼液比治療組更能改善流行性角結(jié)膜炎患者流淚、瞼結(jié)膜充血和瞼結(jié)膜濾泡癥狀。

表1 納入的魚(yú)腥草滴眼液治療流行性角結(jié)膜炎文獻(xiàn)的基本情況

圖1 魚(yú)腥草滴眼液治療組與對(duì)照組治療流行性角結(jié)膜炎的總有效率比較的森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型）

圖2 魚(yú)腥草滴眼液治療組與對(duì)照組治療流行性角結(jié)膜炎的痊愈率比較的森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型）

圖3 魚(yú)腥草滴眼液治療組與對(duì)照組改善流行性角結(jié)膜炎患者異物感癥狀比較的森林圖（固定效應(yīng)模型）

圖4 魚(yú)腥草滴眼液治療組與對(duì)照組改善流行性角結(jié)膜炎患者流淚癥狀的比較的森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型）

圖5 魚(yú)腥草滴眼液治療組與對(duì)照組改善流行性角結(jié)膜炎患者瞼結(jié)膜充血癥狀比較的森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型）

圖6 魚(yú)腥草滴眼液治療組與對(duì)照組改善流行性角結(jié)膜炎患者瞼結(jié)膜濾泡比較的森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率、敏感性及發(fā)表偏倚

不良反應(yīng)發(fā)生率：納入文獻(xiàn)中有4篇，僅5例患者被提及使用魚(yú)腥草滴眼液后出現(xiàn)輕微刺痛感，過(guò)后均自行好轉(zhuǎn)，治療組或?qū)φ战M均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。

敏感性：在總有效率比較分析中每次剔除一組數(shù)據(jù)后，重新計(jì)算剩余文獻(xiàn)的結(jié)果與未剔除前的結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并且結(jié)論并未發(fā)生變化，說(shuō)明魚(yú)腥草滴眼液治療流行性角結(jié)膜炎的Meta分析結(jié)果整體穩(wěn)定可靠。

發(fā)表偏倚檢驗(yàn)：通過(guò)繪制漏斗圖以及Egger's檢驗(yàn)發(fā)表文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚。從漏斗圖可見(jiàn)所有的點(diǎn)沒(méi)有明顯的不對(duì)稱，所有的Egger's檢驗(yàn)對(duì)應(yīng)的P均大于0.05（魚(yú)腥草干預(yù)組和對(duì)照組治療流行性角膜炎患者的療效分析的P=0.170），即漏斗圖和Egger's檢驗(yàn)結(jié)果均顯示發(fā)表偏倚沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖7）。

圖7 治療流行性角結(jié)膜炎文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

流行性角結(jié)膜炎是一種常見(jiàn)的傳染性眼科疾病，傳統(tǒng)治療一般采用抗病毒藥物，如病毒唑、氧氟沙星、阿昔洛韋等滴眼液。中醫(yī)認(rèn)為流行性角結(jié)膜炎屬“天行赤眼”“暴翳”等范疇，一般是因?yàn)闊岫緹胧⒎e于肺胃,疫疬之氣上攻于目所致，中醫(yī)采用魚(yú)腥草滴眼液治療。本研究針對(duì)魚(yú)腥草滴眼液治療流行性角結(jié)膜炎的療效進(jìn)行了Meta分析，在大量的文獻(xiàn)中，只有14篇文獻(xiàn)能納入到療效分析中，僅4-5篇文獻(xiàn)能納入到癥狀分析中，即可用來(lái)作此研究的文獻(xiàn)數(shù)量有限，因此雖然Meta分析顯示魚(yú)腥草滴眼液能夠顯著改善并減輕流行性角結(jié)膜炎患者的異物感、流淚、瞼結(jié)膜充血和瞼結(jié)膜濾泡等癥狀，且總有效率和痊愈率均優(yōu)于對(duì)照組，但是由于文獻(xiàn)質(zhì)量不高，該結(jié)論需要有進(jìn)一步高質(zhì)量的研究才能確定。雖然漏斗圖顯示不存在發(fā)表偏倚，而本研究所納入的14個(gè)文獻(xiàn)研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍較差，僅有2個(gè)研究說(shuō)明具體的隨機(jī)分組方法，1個(gè)研究提及盲法，即評(píng)分后均屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)，降低了該Meta分析結(jié)論的可靠性。

總之，要進(jìn)一步驗(yàn)證魚(yú)腥草滴眼液治療流行性角結(jié)膜炎的療效及安全性，仍需要大量設(shè)計(jì)合理、多中心樣本且有隨機(jī)隨訪的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

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M eta-analysison random ized controlled trialsof keratoconjunctivitismanaged by Yuxingcao eye drops

ZHANG Xinyan,GUOQiliang,SUN Chenghui,etal.
Yangchun City People's Hospital,Yangchun 529600,Guangdong,China

OBJECTIVE To evaluate the curative effectof Yuxingcao eye drops on epidemic keratoconjunctivitis bymeta-analysis.METHODS All the studieswere searched from China National Knowledge Infrastructure, Wanfang database,VIP database,Chinese biomedical literature database and PubMed and were strictly evaluated through meta-analysis by Stata12.0 to assess the effect of Yuxingcao eye drops on epidemic keratoconjunctivitis. RESULTS A total of 106 related articles were selected by primary screening methods.By further screening,14 studies including 879 caseswere included and analyzed.Compared with the control group,themerged OR value of Yuxingcaoeye dropson epidemic keratoconjunctivitiswas2.49,95%CI（1.28,4.83）;themerged cure ratewas2.11, 95%CI（1.44,3.11）;weightedmean difference（WMD）and statistical resultofattenuation of symptom of foreign body sensation,tearing,palpebral conjunctiva congestion and palpebral conjunctiva follicular between two groups wereWMD=0.49,95%CI（0.37,0.61）,P<0.00001；WMD=0.26,95%CI（0.06,0.47）,P=0.01;WMD=0.35,95%CI（0.21,0.50）,P<0.00001;WMD=0.28,95%CI（0.04,0.52）,P=0.05 respectively.CONCLUSIONS The result showed that the curative effects of Yuxingcao eye dropswere better than that of thewesternmedicine on epidemic keratoconjunctivitis.However,due to the low quality and limited number of literature,the conclusion from our research needed further validation from future studieswith stricter design,higherquality,larger sample,and scheme of randomization,double-blind,placebo-control.

Yuxingcaoeye drops;epidemic keratoconjunctivitis;meta-analysis;randomized controlled trials

R777.3

A

1002-4379（2017）03-0191-05

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.03.014

廣東陽(yáng)江市衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2015028）

1廣東省陽(yáng)春市人民醫(yī)院，陽(yáng)春529600；2哈爾濱市第四醫(yī)院，哈爾濱150026

張新彥，E-mail：zhangxinyan928@sina.com