鄧嘉，王導(dǎo)新，梁愛(ài)玲，唐靜，向大開(kāi)，何宗林

(1.重慶市江北區(qū)中醫(yī)院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 400010)

黃芩苷膠囊治療醫(yī)院獲得性肺炎的臨床觀察

鄧嘉1，王導(dǎo)新2，梁愛(ài)玲1，唐靜1，向大開(kāi)1，何宗林1

(1.重慶市江北區(qū)中醫(yī)院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 400010)

目的：探討在常規(guī)抗感染基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芩苷膠囊對(duì)醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的治療效果。方法：將60 例HAP患者按隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組先給予美洛西林舒巴坦抗感染治療，再根據(jù)臨床癥狀變化及培養(yǎng)結(jié)果選用敏感抗生素治療。治療組在對(duì)照治療基礎(chǔ)上加用黃芩苷膠囊治療，對(duì)比兩組患者炎性介質(zhì)、細(xì)菌清除率及療效。結(jié)果：在第2天及第4天，黃芩苷治療組白介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。治療組共分離出細(xì)菌25株，清除22株，清除率為88.0%；對(duì)照組分離出細(xì)菌27株，清除21株，清除率為77.8%，治療組細(xì)菌清除率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。治療組總有效率為90.0%，對(duì)照組為83.3%，雖然治療組痊愈比例及總有效率有增加趨勢(shì)，但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：黃芩苷膠囊聯(lián)合常規(guī)抗感染治療能夠減輕HAP早期炎癥反應(yīng)，促進(jìn)致病菌清除，對(duì)HAP有治療作用。

黃芩苷膠囊；醫(yī)院獲得性肺炎；炎性介質(zhì)；臨床觀察

醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)是醫(yī)院獲得性感染中最常見(jiàn)的種類(lèi)，其發(fā)病率為所有住院患者的5‰～10‰，占所有重癥醫(yī)學(xué)科的醫(yī)院獲得性感染的25%，使用抗生素的HAP患者超過(guò)所有住院使用抗生素人數(shù)的50%以上[1]。目前致病耐藥菌的快速發(fā)展是目前臨床醫(yī)學(xué)面臨的重大挑戰(zhàn)之一。盡可能地減少抗生素尤其廣譜抗生素的使用時(shí)間，控制定植菌或耐藥菌的產(chǎn)生以及藥物毒副作用等附帶傷害是目前HAP治療的理念[2]。因此，我們?cè)诔Ｒ?guī)抗感染基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芩苷膠囊治療HAP，觀察治療療效。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月—2016年4月住院期間發(fā)生HAP患者60 例，其中男38 例，女22 例；年齡62～89 歲；患者胸片提示單肺野或雙肺野斑片狀模糊影，其中單肺44 例(73.3%)，雙肺16 例(26.7%)；伴肺炎旁胸腔積液9 例(15%)；基礎(chǔ)病為腦梗死18 例，骨折9 例，晚期惡性腫瘤8 例，心衰5 例，糖尿病6 例，高血壓14 例。將患者按隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組(常規(guī)治療組)和治療組(黃芩苷治療組)，各30 例。兩組患者在性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案)》[3]制訂的標(biāo)準(zhǔn)擬定。具體納入標(biāo)準(zhǔn)：第一，年齡：大于18周歲。第二，癥狀：發(fā)熱、咳嗽、痰量增加、痰液形狀改變、呼吸困難或呼吸急促，至少符合兩項(xiàng)以上。第三，體征及實(shí)驗(yàn)室檢查：體溫升高、心率>120次/min、收縮壓<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、肺部聽(tīng)診聞及濕啰音、意識(shí)狀態(tài)改變、呼吸衰竭；血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)>10 000/μL或<4 000/μL；至少符合兩項(xiàng)以上。第四，胸部影像學(xué)檢查：新出現(xiàn)或進(jìn)行性加重的肺內(nèi)浸潤(rùn)病灶、實(shí)變病灶，伴或不伴胸腔積液。第五，有血液標(biāo)本及足夠的痰液標(biāo)本送檢細(xì)菌培養(yǎng)(每?jī)商煨邢嚓P(guān)標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng))。痰液標(biāo)本留取方法：患者晨起漱口，深吸氣用力咳出第一口痰液，留于無(wú)菌容器中，及時(shí)送檢。血液標(biāo)本留取方法：以肘靜脈為穿刺部位，每次采血8～10 mL，培養(yǎng)基與血液之比為10∶1。滿足所有以上1～5條為準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

滿足以下之一者：入院時(shí)已存在下呼吸道感染，且入院后尚未治愈者；其他可能影響治療效果的肺部疾病(肺部原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤、支氣管擴(kuò)張癥、結(jié)節(jié)病、肺結(jié)核等)；獲得性免疫缺陷綜合征患者；已接受>24 h抗生素治療(治療失敗或細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果提示病原菌對(duì)該抗生素耐藥除外)。

1.4 方法

1.4.1 治療方法

患者按隨機(jī)數(shù)字法分配入組。治療組在常規(guī)抗感染治療基礎(chǔ)上給予黃芩苷膠囊(江西普眾藥業(yè)有限公司，規(guī)格：每粒25 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20052651)，每次2粒，每日3次，口服。對(duì)照組給予常規(guī)抗感染治療。兩組抗常規(guī)感染治療方案均參見(jiàn)《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南》，起始先給予美洛西林舒巴坦(海南通用三洋藥業(yè)有限公司，規(guī)格：每瓶3.75 g，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20030344)3.75 g，靜脈滴注，每8小時(shí)給藥一次，再根據(jù)臨床癥狀變化及培養(yǎng)結(jié)果選用敏感抗生素治療。兩組療程均為7～14 d。

1.4.2 觀察指標(biāo)

觀察臨床癥狀(發(fā)熱天數(shù)、痰量變化情況等)、體征，記錄實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白)、胸部影像學(xué)變化情況、痰液或血液培養(yǎng)結(jié)果。

1.4.3 腫瘤壞死因子-α、白介素-6水平測(cè)定

分別在患者入院后第1，2，4，7天早上8點(diǎn)抽取空腹血，離心獲取上清，按照酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)試劑盒說(shuō)明書(shū)測(cè)定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平。具體步驟如下：患者空腹采集血液標(biāo)本，離心獲取血清，-80 ℃保存待檢測(cè)；將所用抗原用包被稀釋液稀釋到適當(dāng)濃度，每孔抗原加入100 μL，置37 ℃ 4 h后棄去孔中液體；5%小牛血清置37 ℃封閉40 min；封閉結(jié)束后用洗滌液滿孔洗滌；將稀釋好的樣品加入酶標(biāo)反應(yīng)孔中，每孔100 μL，置于37 ℃ 40～60 min，然后洗滌；每孔加入酶標(biāo)抗體100 μL，置于37 ℃ 45 min；用洗滌液洗滌3遍，每遍3 min；每孔加入底物液100 μL，置37 ℃避光放置3～5 min，加入終止液顯色；最后每孔加入終止液50 μL終止反應(yīng)，于20 min內(nèi)測(cè)定實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制訂。痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查均為陰性。顯效：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查有1項(xiàng)未完全恢復(fù)，病原學(xué)檢查為陰性。無(wú)效：用藥72 h病情無(wú)好轉(zhuǎn)或加重。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 炎性介質(zhì)的水平變化比較

兩組IL-6及TNF-α水平均隨治療時(shí)間逐漸下降。在入院第1天治療組IL-6及TNF-α水平與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在第2天治療組IL-6水平較對(duì)照組下降約44.8%，TNF-α水平下降約26.9%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在第4天治療組IL-6水平較對(duì)照組下降約15.6%，TNF-α水平下降約16.9%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；到第7天后兩組IL-6及TNF-α水平均明顯下降，但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組炎性介質(zhì)水平的比較

2.2 細(xì)菌清除率比較

用藥前兩組細(xì)菌株數(shù)及種類(lèi)無(wú)明顯差異(P>0.05)。治療組共分離出細(xì)菌25株，清除22株，清除率為88.0%；對(duì)照組分離出細(xì)菌27株，清除21株，清除率為77.8%。治療組細(xì)菌清除率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 兩組細(xì)菌清除率比較

2.3 療效比較

治療組總有效率為90.0%，對(duì)照組為83.3%，雖然治療組痊愈比例及總有效率有增加趨勢(shì)，但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 兩組治療后療效比較 例(%)

2.4 不良反應(yīng)

兩組間均未觀察到研究藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

在HAP感染病原菌中以細(xì)菌感染為最常見(jiàn)病原菌，占所有院內(nèi)感染病原菌的90%以上。2005年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)在指南中將HAP根據(jù)起病時(shí)間分成早發(fā)和晚發(fā)兩組，認(rèn)為晚發(fā)組常見(jiàn)多藥耐藥細(xì)菌，相對(duì)預(yù)后差，而早發(fā)組則相反[4]。但是根據(jù)我國(guó)2012年所作的國(guó)內(nèi)HAP多中心流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，無(wú)論早發(fā)還是晚發(fā)HAP，其致病細(xì)菌的分布并沒(méi)有顯著差別[5]。而近期來(lái)自亞洲及歐洲的一些流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果也與我國(guó)的調(diào)查結(jié)果相似，提示早發(fā)和晚發(fā)HAP的病原菌均以多藥耐藥菌為主[6]。致病耐藥菌的快速發(fā)展是目前臨床醫(yī)學(xué)面臨的重大挑戰(zhàn)之一。根據(jù)歐美的連續(xù)監(jiān)測(cè)結(jié)果看，除金葡菌有比較穩(wěn)定的抗生素敏感性外，前述四種革蘭陰性菌在5年內(nèi)對(duì)臨床常用的廣譜抗生素的敏感性評(píng)價(jià)下降了5%～10%[7]。而來(lái)自我國(guó)的HAP致病菌監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，實(shí)際情況可能更嚴(yán)峻，銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳?xì)涿赶╊?lèi)的耐藥率均超過(guò)了70%，而金葡菌對(duì)苯唑西林的耐藥率超過(guò)了87%[5]。因此，HAP抗生素治療面臨巨大的壓力和挑戰(zhàn)。目前多藥耐藥菌的抗感染治療策略已由以前的“get it right the first time and hit hard up front”向“start smart，then focus”轉(zhuǎn)變[8]。后者的核心觀念是：避免不必要的抗生素使用，盡可能地減少抗生素尤其廣譜抗生素的使用時(shí)間，從而減少定植菌或耐藥菌產(chǎn)生以及藥物毒副作用等附帶傷害[2]。所以通過(guò)不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合作用，能夠減少抗生素的使用時(shí)間，改善HAP的治療預(yù)后。黃芩味苦、性寒，有清熱燥濕、瀉火解毒等功效，主要用于上呼吸道感染、肺熱咳嗽、肺炎、濕熱黃膽及痢疾等癥狀，臨床觀察發(fā)現(xiàn)黃芩的抗菌性強(qiáng)。在混合感染誘導(dǎo)的膿毒血癥豚鼠模型中，黃芩苷能夠顯著抑制TNF-α，IL-6，IL-10等炎性介質(zhì)生成，同時(shí)抑制淋巴細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫[9]。探討黃芩苷調(diào)節(jié)炎癥的具體機(jī)制包括：第一，下調(diào)核因子KB激酶-α/β的磷酸化水平，抑制NF-kB活化[10]；第二，抑制TLR-4 mRNA及蛋白表達(dá)水平[11]；第三，高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是內(nèi)毒素致死效應(yīng)的晚期重要炎癥介質(zhì)，在膿毒癥小鼠體內(nèi)試驗(yàn)中，黃芩苷能夠改善小鼠生存率，同時(shí)抑制HMGB1水平，從而減少炎性介質(zhì)釋放[12]。除此之外，在抗真菌及抗病毒方面，黃芩苷通過(guò)抑制琥珀酸脫氫酶和Ca2+-Mg2+ATP酶活性，上調(diào)胞內(nèi)Ca2+濃度，破壞白色念珠菌的超微結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)白色念珠菌凋亡[13]；還能抑制神經(jīng)氨酸酶活性，影響流感病毒A(H1N1/H3N2)出芽繁殖，起到抗病毒作用[14]。但目前的國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究均限于細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，到底黃芩苷在HAP臨床治療效果如何不清楚。在本研究中，在常規(guī)抗感染基礎(chǔ)上，黃芩苷膠囊能夠明顯降低HAP早期炎性介質(zhì)水平，減輕炎癥反應(yīng)，與前述相關(guān)研究結(jié)果一致，提示黃芩苷膠囊能夠調(diào)控HAP炎癥反應(yīng)，有利于疾病恢復(fù)。HAP的常見(jiàn)致病菌：革蘭陰性菌以鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷白桿菌及腸桿菌為主；革蘭陽(yáng)性菌以金黃色葡萄球菌感染所占比例最高。本研究中HAP痰液或血液中培養(yǎng)出的細(xì)菌譜與之基本一致。黃芩苷在治療金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯菌等耐藥菌方面有其特殊的作用。細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，黃芩苷能顯著抑制青霉素結(jié)合蛋白2a(PBP2a)產(chǎn)生，從而抑制mecA基因表達(dá)，增加耐藥菌與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的親和力[15]；能夠抑制細(xì)菌生物膜的形成，并通過(guò)抑制細(xì)菌的群體感應(yīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，增加生物膜對(duì)抗生素的敏感性[16]；同時(shí)，能夠降低細(xì)胞內(nèi)活性氧簇的生成，抑制細(xì)菌DNA修復(fù)的SOS應(yīng)答，從而減少多聚酶表達(dá)突變，抑制細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性[17]。黃芩苷膠囊聯(lián)合常規(guī)抗感染治療明顯增加了致病菌清除率，但未發(fā)現(xiàn)特殊不良反應(yīng)，提示黃芩苷膠囊在HAP治療中是有效且安全的。然而，在治療有效率方面，治療組與對(duì)照組相比雖然有升高的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能的原因包括：第一，研究樣本較小，可能出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果偏移，因此以后可考慮多中心大樣本的臨床研究；第二，本研究的黃芩苷膠囊使用劑量參考了其說(shuō)明書(shū)中輔助治療急慢性肝炎的劑量，但在HAP治療中劑量到底如何尚未可知，且不同劑量的黃芩苷口服吸收度、血藥濃度及不同組織器官分布等問(wèn)題也有待以后進(jìn)一步探討。

總之，黃芩苷膠囊聯(lián)合常規(guī)抗感染治療能夠減輕HAP早期炎癥反應(yīng)，促進(jìn)致病菌清除，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，對(duì)HAP有治療作用。

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Treatment effect of baicalin capsule in patients with hospital-acquired pneumonia

DENG Jia1，WANG Daoxin2，LIANG Ailing1，TANG Jing1，XIANG Dakai1，HE Zonglin1

(1.Chongqing Jiangbei Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 400016；2.The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China)

Objective：To research the treatment effect of baicalin capsule in patients with hospital-acquired pneumonia (HAP).Methods：Sixty patients with HAP were randomly divided into two groups including normal control group and baicalin capsule treatment group.Normal control group firstly

mezlocillin sodium and sulbactam sodium for injection，then sensitive antibiotic substitued according to the results of bacterial cultures and the changes of clinical manifestations.Treatment group received baicalin capsules on the basis of the same treatment in normal control group.Tumor necrosis factor-α (TNF-α)，interleukin (IL-6)，bacterial eradication rate and curative effect were compared between two groups.Results：TNF-α and IL-6 level in baicalin capsule treatment group were significantly lower than these normal control group on day 2 and day 4 (P<0.05).Bacterial eradication rate in baicalin capsule treatment group (22/25，88%) was significantly incresed (P<0.05) when compared to normal control group (21/27，77.8%).Curative effect in baicalin capsule treatment group (90.0%) showed ascendant trend，whereas no significant difference was observed (P>0.05) compared to normal control group (83.3%).Conclusion：Baicalin capsule alleviates imflammation response on the early stage of HAP and increases bacterial eradication.This study provides insight into which patients with HAP might benefit from adjunctive baicalin capsule.

baicalin capsule；hospital-acquired pneumonia；inflammatory mediator；clinical observation

1671-8631(2017)06-0423-05

R563.8

A

2016-11-08

(本文編輯：王作利)

鄧嘉(1981— )，男，四川省富順縣人，博士學(xué)位，副主任醫(yī)師，主要從事呼吸危重癥的基礎(chǔ)和臨床方面的研究工作。