王惠平+尹曉林

【關(guān)鍵詞】 門冬酰胺酶；NK/T細(xì)胞淋巴瘤；治療

中圖分類號(hào)：R733.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.029

NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一組發(fā)生于淋巴結(jié)外，伴以壞死為主的血管損傷和破壞，細(xì)胞毒表型，和EB病毒（EBV）相關(guān)為特征的淋巴瘤。因?yàn)槎鄶?shù)病例為NK細(xì)胞腫瘤，少數(shù)為T細(xì)胞毒表型而命名為NK/T細(xì)胞淋巴瘤[1]。NK/T細(xì)胞淋巴瘤分布有明顯的區(qū)域性，在亞洲地區(qū)占到T細(xì)胞淋巴瘤的22.4%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于歐美地區(qū)[2]。NK/T細(xì)胞淋巴瘤與EB病毒感染關(guān)系密切，尤其是鼻腔病例，80%～100%都存在EB病毒感染，而鼻外部位NK/T細(xì)胞淋巴瘤EB病毒的檢出率則相對(duì)較低（15%～50%）[3]。既往采用傳統(tǒng)的CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）類化療方案，NK/T細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后很差。對(duì)于Ⅰ/Ⅱ期的早期患者，其完全緩解（complete response，CR）率多數(shù)低于40%，長(zhǎng)期生存率僅13%～29%；對(duì)于Ⅲ/Ⅳ期的晚期患者，預(yù)后更差，長(zhǎng)期生存率僅為10%左右[4]。研究表明，NK/T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞高表達(dá)P糖蛋白，導(dǎo)致進(jìn)入細(xì)胞的化療藥被泵出，是傳統(tǒng)化療方案療效不佳的主要原因[5]。因此探索新的化療方案治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤成為一個(gè)熱點(diǎn)。我國勇威本等[6]最早提出采用門冬酰胺酶治療，明顯改善了難治復(fù)發(fā)患者的預(yù)后，使得NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療進(jìn)入一個(gè)新時(shí)代。筆者現(xiàn)將門冬酰胺酶治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤的進(jìn)展作一綜述。

1 門冬酰胺酶對(duì)早期患者治療的影響

通常將Ⅰ/Ⅱ期的NK/T細(xì)胞淋巴瘤定義為早期患者。含門冬酰胺酶的方案顯著改善了早期患者的預(yù)后。Wang L等[7]回顧性分析321例NK/T細(xì)胞淋巴瘤早期患者，其中85例采用含門冬酰胺酶的方案治療，其余236例采用傳統(tǒng)方案，其5年無進(jìn)展生存（progress free survival，PFS）分別為69.2%和44.1%，總體生存率（overall survival，OS）分別為81%和58%。另一項(xiàng)大規(guī)模的多中心研究則觀察了1273例早期患者，其中單純化療170例，單純放療253例，放化療結(jié)合850例。觀察表明，采用門冬酰胺酶為主的化療方案較傳統(tǒng)化療方案有明顯的優(yōu)勢(shì)，5年生存率分別為69.6%和33.9%，進(jìn)一步證實(shí)了門冬酰胺酶在早期患者治療中的意義[8]。

為進(jìn)一步提高療效，降低不良反應(yīng)，有學(xué)者以門冬酰胺酶聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑和地塞米松的GELOX方案治療早期患者，結(jié)果表明，27例患者中總體反應(yīng)率（overall response rate，ORR）高達(dá)96.3%，其中20例患者達(dá)CR，取得滿意的療效[9]。雖然含門冬酰胺酶方案極大地改善了早期NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后，但放療在早期患者中仍然十分重要。Zang等[10]觀察了早期放療對(duì)NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療的影響，64例局限期鼻型NK/T均接受以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療，其中34例采用晚期放療（定義為6周期化療后），30例患者接受早期放療（定義為不晚于3周期化療后接受放療），兩組平均開始放療的時(shí)間均為26周，平均隨訪35個(gè)月。結(jié)果顯示3年OS和PFS早期放療組分別為84.2%、74.3%，晚期放療組分別為57.6%、55.9%；早期放療組CR和ORR分別為80%和93.3%，而晚期放療組分別為50%和67.6%。58例患者在治療2周期時(shí)有反應(yīng)，對(duì)這58例患者，早期和晚期放療3年OS（94.4%和58%）和PFS（82.9%和56.3%）仍有區(qū)別。22例進(jìn)展者，4例局部復(fù)發(fā)，18例遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。因此，即使使用含LASP方案的Ⅰ/Ⅱ期NK/T細(xì)胞淋巴瘤，仍有必要早期放療；即使是初始治療有效，仍有必要早期放療。同步放化療對(duì)早期患者也是可行的選擇，30例患者中有26例通過同步放化療達(dá)CR[11]。Jing等[12]則在門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療方案（培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑，P-GeMox）上，采用放療-化療-放療的三明治法治療，共觀察38例患者，其中34例為早期患者，其1年OS和PFS分別達(dá)到86.7%和86.6%。

總之，由于以門冬酰胺酶為主的新藥引入，早期NK/T細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后有了明顯改善，多數(shù)患者可以治愈。但是放療的地位仍然十分重要，除少數(shù)患者外，并不推薦單純的化療。

2 門冬酰胺酶對(duì)晚期患者治療的影響

對(duì)晚期患者，門冬酰胺酶同樣可以改善患者的治療反應(yīng)。Bi等[13]回顧性分析73例Ⅲ/Ⅳ期NK/T淋巴瘤患者，其中11例為Ⅲ期，62例為Ⅳ期；4例接受支持治療，其余69例進(jìn)入分析。46例患者主要接受以CHOP方案為主的化療，23例在此基礎(chǔ)上聯(lián)合門冬酰胺酶治療，增加門冬酰胺酶使得總體反應(yīng)率由32.6%上升至56%，遺憾的是，這一改善并未轉(zhuǎn)化成生存優(yōu)勢(shì)，兩組患者的2年OS分別為25.4%和14.9%。提示在CHOP方案為基礎(chǔ)的化療方案上單純地增加門冬酰胺酶可能并不足以改善晚期患者的長(zhǎng)期生存。

由于在傳統(tǒng)的蒽環(huán)類化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用門冬酰胺酶，晚期患者的獲益并不明顯，因此需要探索更多的新藥組合。Wang等[14]觀察了以吉西他濱聯(lián)合門冬酰胺酶、異環(huán)磷酰胺和足葉乙甙（GLIDE）的化療方案治療Ⅳ期或者難治復(fù)發(fā)NK/T淋巴瘤，21例患者中17例完成預(yù)定化療，分別有12例和5例達(dá)CR和PR，ORR為80.9%，平均隨訪24個(gè)月，估計(jì)3年OS和PFS分別為56%和35.8%。Kim等[15]在異環(huán)磷酰胺、甲胺蝶呤、足葉乙甙（IMEP）的基礎(chǔ)上聯(lián)合門冬酰胺酶，使得總體治療反應(yīng)率從34.8%提升到90.0%，CR率從21.7%提升到65%，并帶來OS和PFS的收益。表明在強(qiáng)烈化療方案的基礎(chǔ)上，門冬酰胺酶能夠改善患者長(zhǎng)期生存。更為強(qiáng)烈的化療方案如SMILE方案（地塞米松、異環(huán)磷酰胺、足乙葉甙、門冬酰胺酶）也能夠使晚期患者獲得較好的長(zhǎng)期生存，但治療過程中幾乎所有的患者都會(huì)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，約三分之二的患者會(huì)合并感染[16]。小樣本的觀察表明，SMILE方案治療中感染是僅次于復(fù)發(fā)的死亡原因[17]。因此對(duì)晚期患者如何在保證療效的同時(shí)，減輕化療的不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步探索。

Lei等[18]根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)NK/T細(xì)胞的藥敏結(jié)果，選擇藥敏試驗(yàn)中最敏感的幾個(gè)藥物，包括吉西他濱、順鉑、地塞米松和培門冬酶組成DDPG方案治療進(jìn)展期NK/T細(xì)胞淋巴瘤。結(jié)果表明，25例患者中21例（84%）獲得反應(yīng)，其中CR 17例（70.8%），2年的OS和PFS分別達(dá)到68.50% 和 61.8%。值得注意的是，該方案的毒副作用較SMILE方案有明顯的改善，粒細(xì)胞缺乏的患者只有58.3%，耐受性要明顯優(yōu)于SMILE方案。對(duì)于難治復(fù)發(fā)的患者，該方案也能達(dá)到87.5%的總體有效率，2年P(guān)FS可達(dá)81.4%[18]。Wang等[19]則觀察了P-gemox（培門冬酶、吉西他濱、澳沙利鉑）的療效和不良反應(yīng)，表明該方案Ⅲ到Ⅳ期粒細(xì)胞減少僅為30%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于SMILE方案。

如前所述，EB病毒在NK/T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病中有重要的作用。因此有學(xué)者觀察了采用含門冬酰胺酶方案（SMILE）治療時(shí)患者EB病毒含量對(duì)療效的影響，表明第一療程結(jié)束時(shí)EBV含量與預(yù)后相關(guān)，化療前EB病毒拷貝數(shù)高、化療后拷貝數(shù)不能下降者，預(yù)后最差[20]。

3 含門冬酰胺酶方案序貫移植治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤

由于傳統(tǒng)化療方案并不理想，在引入門冬酰胺酶前，即使是早期NK/T細(xì)胞淋巴瘤，也有進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的探索。小樣本的研究表明，在以CHOP方案為主的化療基礎(chǔ)上，增加自體造血干細(xì)胞移植可以改善早期患者的預(yù)后，5年的OS和PFS可達(dá)100%和88.9%[21]。在化療方案中引入門冬酰胺酶后，早期患者的長(zhǎng)期生存已經(jīng)達(dá)到80%以上，低危患者則接近100%[7]。因此自體移植在早期患者中的應(yīng)用不再那么重要，可能需根據(jù)患者的危險(xiǎn)分度、治療反應(yīng)去選擇。

對(duì)于晚期患者，采用傳統(tǒng)方案化療時(shí)，增加自體移植可使患者獲益，2年OS可達(dá)71%[22]。引入了以門冬酰胺酶為主的新的化療方案改善了患者的預(yù)后，仍有相當(dāng)部分患者療效不滿意，自體移植的地位仍然頗為重要。Kim等[17]對(duì)27例Ⅳ期NK/T淋巴瘤患者采用SMILE序貫自體移植治療，16例患者達(dá)到CR或PR，其中11例按計(jì)劃完成了自體移植，7例存活；5例未接受自體移植者，僅2例存活。分析表明，治療前EBV是唯一的預(yù)后相關(guān)因素，治療前EBV在60拷貝/μL以上者預(yù)后差。因此對(duì)初治患者若EBV拷貝數(shù)高，需首先考慮異基因移植。BM受累者預(yù)后差于BM未受累者，長(zhǎng)期生存分別為10%和30%。另一項(xiàng)研究則表明，對(duì)于進(jìn)展期患者，自體移植前是否達(dá)CR，是影響移植預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，接受SMILE類方案者，更易獲得CR，從而獲得較好的生存[23]。

自體造血干細(xì)胞移植中仍有部分患者不能獲益，對(duì)于部分高危患者需探索異基因造血干細(xì)胞移植一線治療。Wen等[24]對(duì)18例晚期患者進(jìn)行了異基因移植，移植適應(yīng)證包括：60歲以下、Ⅳ期且在CR1時(shí)有BM侵犯、或化療敏感的復(fù)發(fā)或難治患者。移植后5年OS為57%，EFS為51%，多因素相關(guān)分析表明，誘導(dǎo)方案與移植預(yù)后相關(guān)，以SMILE方案誘導(dǎo)能夠獲得更好的療效。筆者同時(shí)觀察到CR1與CR2時(shí)移植其預(yù)后無明顯區(qū)別，提示CR1患者不一定需要一線進(jìn)行異基因移植。

4 結(jié)語

以門冬酰胺酶為主的新藥對(duì)NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療是劃時(shí)代的改變。對(duì)于早期患者，多數(shù)可以通過以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療達(dá)到長(zhǎng)期生存，自體移植可能只適合于高危和難治的患者。對(duì)于晚期患者，以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的強(qiáng)烈化療方案可使患者獲益，基于體外藥敏實(shí)驗(yàn)的新藥組合在提高療效的同時(shí)，減輕了化療相關(guān)的不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步去探索。自體移植可使晚期患者進(jìn)一步獲益，但是對(duì)化療未達(dá)CR者，化療前EB病毒負(fù)荷高者，以及骨髓受侵犯者，異基因移植可能是更好的選擇。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2017-03-16 修回日期：2017-03-21）

（編輯：潘明志）