謝 瑋， 龐 纓， 葉 絮， 馮 瑩， 李澄宇

(廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科， 廣東 廣州 510260)

論 著

PDD與PTD方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的療效及IL-6水平的影響比較*

謝 瑋， 龐 纓， 葉 絮， 馮 瑩， 李澄宇

(廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科， 廣東 廣州 510260)

目的：研究對(duì)比PDD(硼替佐米+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松)與PTD(硼替佐米+吡柔比星+地塞米松)方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的療效及IL-6水平的影響。方法：選取2012年1月至2017年1月我院收治的初治MM患者38例。根據(jù)治療方案的不同分為PDD組19例，PTD組19例。分別治療4周后觀察兩組臨床療效、治療前后血清IL-6水平、M蛋白、瘤細(xì)胞數(shù)、β2微球蛋白等情況以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：PDD組治療總緩解率(sCR+CR)為31.58%(6/19)，與PTD組的5.26%(2/19)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組血清IL-6水平均低于治療前，而PDD組又低于PTD組，且均有顯著性差異(均P<0.05)。治療后PDD組M蛋白、瘤細(xì)胞數(shù)以及β2微球蛋白水平均低于PTD組，且均有顯著性差異(均P<0.05)。PDD組與PTD組血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但PDD組在脫發(fā)及心臟毒性方面的發(fā)生率比PTD組明顯減少。結(jié)論：PDD方案治療MM的臨床療效更佳，且能有效改善患者血清IL-6、M蛋白、瘤細(xì)胞數(shù)、β2微球蛋白水平，安全性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。

多發(fā)性骨髓瘤； 硼替佐米； 脂質(zhì)體阿霉素； 地塞米松； 白細(xì)胞介素-6

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一種漿細(xì)胞克隆性增殖性的惡性血液疾病，可導(dǎo)致高鈣血癥、貧血、腎功能損傷、骨質(zhì)破壞等癥狀[1]，目前該病仍是不可治愈的血液腫瘤，嚴(yán)重影響了患者的生命健康安全。近年來(lái)，隨著新藥的不斷問(wèn)世，MM的治療有了快速的進(jìn)展，各種治療方案不斷更新，為患者帶來(lái)療效進(jìn)步以及生存改善。2015年NCCN指南對(duì)于MM初始治療仍以硼替佐米為主的化療，同時(shí)有不少專家推薦使用脂質(zhì)體阿霉素對(duì)復(fù)發(fā)以及難治性的MM患者作為挽救性治療的一類推薦[2]。本文通過(guò)研究對(duì)比PDD(硼替佐米+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松)與我院既往使用PTD(硼替佐米+吡柔比星+地塞米松)方案對(duì)初治多發(fā)性骨髓瘤患者的療效、IL-6水平的影響以及不良反應(yīng)等對(duì)比分析，目的在于為臨床有效治療MM提供參考數(shù)據(jù)，現(xiàn)作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：選取2012年1月至2017年1月我院收治的MM患者38例。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：所有患者均符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)》,根據(jù)治療方案的不同分為PDD組19例，PTD組19例。其中觀察組男11例，女8例，年齡45～75歲，平均年齡61.3±10.3歲；國(guó)際分期系統(tǒng)ISS臨床分期：Ⅰ期2例，Ⅱ其3例，Ⅲ期11例。PTD組男12例，女7例，年齡45～78歲，平均年齡61.4±10.3歲；臨床分期：Ⅰ期1例，Ⅱ其6例，Ⅲ期12例。兩組患者的年齡、性別及臨床分期等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，存在可比性。

1.2 研究方法：PDD組治療方案如下：硼替佐米1.3mg/m2·d，第1、4、8、11d；脂質(zhì)體阿霉素30mg/m2·d，第4d；地塞米松20mg/d，第1、2、4、5、8、9、11、12d，以28d為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。PTD組治療方式如下：硼替佐米1.3mg/m2·d，第1、4、8、11d；吡柔比星15mg/m2·d，第1～4d；地塞米松20mg/d，第1、2、4、5、8、9、11、12d，以28d為1個(gè)療程。連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)：兩組臨床療效、治療前后血清IL-6水平、M蛋白、瘤細(xì)胞數(shù)、β2微球蛋白水平以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中療效判定主要是參照國(guó)際骨髓瘤工作組所制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，主要包括嚴(yán)格意義的完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、很好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，總有效率=sCR+CR+VGCR+PR，總緩解率=sCR+CR[4]。血清IL-6水平主要采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 PDD與PTD兩組療效對(duì)比：PDD組治療總有效率為94.74%(18/19)，總緩解率31.58%(6/19)；PTD組總有效率為89.47%(17/19)，總緩解率5.26%(1/19)，兩組比較總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但總緩解率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效對(duì)比(n)

2.2 治療前后兩組血清IL-6水平對(duì)比：治療后兩組血清IL-6水平均低于治療前，而PDD組又低于PTD組，且均有顯著性差異(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組血清IL-6水平對(duì)比

2.3 治療前后兩組M蛋白、瘤細(xì)胞、β2微球蛋白水平對(duì)比：治療后PDD組M蛋白、瘤細(xì)胞及β2微球蛋白水平均低于PTD組，且均有顯著性差異(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組M蛋白、瘤細(xì)胞以及β2微球蛋白水平對(duì)比±s)

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比評(píng)價(jià)血液學(xué)改變：血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血，其次非血液學(xué)反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、心臟毒性(心彩超評(píng)估左室射血分?jǐn)?shù)EF)。PDD組與PTD組在血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中PDD組未發(fā)現(xiàn)心臟毒副作用，PTD組發(fā)現(xiàn)3例EF值較治療前下降低大于15%。PDD組脫發(fā)1例，PTD組6例,兩組有顯著性差異(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比n(%)

3 討 論

MM主要多見(jiàn)于老年患者，且近年來(lái)其發(fā)病率具有逐年上升趨勢(shì)，發(fā)病率僅次于淋巴瘤成為第二大血液系統(tǒng)腫瘤，并趨于年輕化[5,6]。既往臨床上傳統(tǒng)的治療方式即予以患者VAD(長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松)方案化療，但該治療方式的效果并不十分理想，患者臨床緩解率較低。其中蒽環(huán)類藥物是臨床上廣泛應(yīng)用于腫瘤疾病治療的一類藥物，但由于其累積劑量限制及相關(guān)心臟毒性等一系列不良反應(yīng)發(fā)生率，從而限制其在MM患者治療中的應(yīng)用和其治療周期數(shù)[7,8]。近年來(lái)，隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步以及新型抗腫瘤藥物的逐漸應(yīng)用，在一定程度上提高了MM的臨床治療效果以及患者生存期。其中PDD與PTD均屬于臨床上新型的治療MM的方案，已報(bào)道證實(shí)脂質(zhì)體阿霉素能突破蒽環(huán)類化療藥物的極限，顯著降低化療的不良反應(yīng)，尤其對(duì)心肌的損害。本文通過(guò)對(duì)比兩種方案的治療效果，旨在為臨床提供一種更佳的MM治療方案，以提高患者臨床治療效果及改善預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示：PDD組治療總有效率為94.74%(18/19)，高于PTD組的有效率89.47%(13/19)，而PDD組總緩解率31.58%(6/19)，顯著高于PTD組的總緩解率5.24%(1/19)。這與馬玲等人的研究報(bào)道相似[9,10]，說(shuō)明了PDD方案治療MM具有顯著的臨床療效，而且可使患者達(dá)到更深層次的緩解。其中主要原因在于：脂質(zhì)體阿霉素屬于聚乙二醇化脂質(zhì)體，其能有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療的缺陷。且有研究報(bào)道顯示[11]，脂質(zhì)體阿霉素具有較長(zhǎng)的半衰期，可更有效穿透腫瘤組織血管，并大量聚集于腫瘤組織中，從而使得血藥濃度升高，具有顯著的腫瘤靶向作用，進(jìn)一步達(dá)到提高臨床緩解率的效果。而硼替佐米屬于26S蛋白酶體抑制劑，國(guó)內(nèi)外已有不少研究報(bào)道，證實(shí)了其可誘導(dǎo)多種實(shí)體腫瘤以及血液腫瘤細(xì)胞凋亡，具有顯著的抗腫瘤作用。

此外，IL-6在骨髓細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的作用，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以及抗腫瘤的雙重作用，在免疫調(diào)節(jié)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，因此患者血清IL-6水平可以作為觀察病情、治療反應(yīng)及判斷預(yù)后的輔助指標(biāo)。而本文結(jié)果顯示治療后兩組血清IL-6水平均顯著低于治療前，而PDD組又顯著低于PTD組。這表明了PDD方案治療MM可有顯著下調(diào)患者IL-6水平。分析原因，筆者認(rèn)為PDD方案中的相關(guān)藥物可直接殺傷骨髓瘤細(xì)胞，從而抑制了骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，進(jìn)一步使得IL-6的水平降低。而β2微球蛋白水平可以有效反應(yīng)骨髓瘤細(xì)胞克隆數(shù)量及其增殖的活性，可作為判斷治療反應(yīng)及預(yù)后的有效指標(biāo)。與此同時(shí)，治療后PDD組M蛋白、瘤細(xì)胞以及β2微球蛋白水平均低于PTD組。這提示了PDD方案治療MM可有效改善患者M(jìn)蛋白、瘤細(xì)胞以及β2微球蛋白水平，同時(shí)也表明了PDD方案的臨床效果較佳，有利于提高患者的緩解率。

本文結(jié)果還顯示了PDD組的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率低于PTD組，且非血液學(xué)不良反應(yīng)如心臟毒性、脫發(fā)等有明顯減少。這是由于脂質(zhì)體阿霉素不僅能增強(qiáng)抗腫瘤活性同時(shí)也降低對(duì)正常組織的毒性，包括心臟毒性、脫發(fā)及骨髓抑制。越來(lái)越多的研究證實(shí)，傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟的器質(zhì)性損害從首次應(yīng)用時(shí)就有可能出現(xiàn)，呈進(jìn)行性加重，且不可逆。對(duì)于可以獲得長(zhǎng)期生存的患者均需要更加關(guān)注蒽環(huán)類藥物的遠(yuǎn)期心臟毒性，本研究顯示PDD組未發(fā)現(xiàn)心臟毒性，因此可作為傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的良好替代，避免患者出現(xiàn)心臟損害的危險(xiǎn)。而且脫發(fā)發(fā)生率明顯降低，對(duì)于生活質(zhì)量要求較高的患者，特別要求保留頭發(fā)的患者，不失為良好的選擇。

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Comparison of the Effects of PDD and PTD and IL-6 Levels in Patients with Multiple Myeloma

XIEWei,PANGYing,YEXu,etal

(TheSecondAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,GuangdongGuangzhou510260,China)

Objective:To study the contrast PDD (Bortezomib + liposome adriamycin + dexamethasone) with PTD (Bortezomib + pirarubicin + dexamethasone) solutions in patients with multiple myeloma curative effect and the influence of the level of IL - 6. Methods: From January 2012 to January 2017, Selection of 38 cases of patients with MM.According to the different methods of treatment were divided into PDD group (19 cases), PTD group 19 cases.4 weeks after treatment, respectively observed before and after treatment of the two groups of clinical curative effect, before and after treatment serum levels of IL - 6,M protein,tumor cells and β2-microglobulin and adverse reactions occured.Results: The PDD treatment group total remissio rate(sCR+CR) was 31.58% (6/19), compared with PTD group 5.26% (2/19), there's significant difference (P < 0.05).In the two groups after treatment than before treatment, serum levels of IL - 6 and PDD and below the PTD group, and had significant difference (P < 0.05).M protein PDD group after treatment, the tumor cells and β2-microglobulin levels were below the PTD group, and had significant difference (P < 0.05).PDD and PTD group the incidence of hematologic adverse reactions with no significant difference (P > 0.05)，but the incidence of alopecia and cardiac toxicity in PDD group was significantly lower than PTD group. Conclusion:The PDD therapy in the treatment of MM had better clinical curative effect, and can effectively improve the patients' serum level of IL - 6,M protein,tumor cells and β2-microglobulin, better security, worthy of clinical popularization and application.

Multiple myeloma; Bortezomib； Liposome adriamycin； Dexamethasone; Interleukin 6

1006-6233(2017)06-0882-05

2013年建設(shè)中醫(yī)藥強(qiáng)省立項(xiàng)資助科研課題，(編號(hào)：20131262)

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.06.02