張志權，孫玲玲

(廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣東廣州510000)

IL-1β與IL-18在急性肺損傷中的表達及臨床意義

張志權，孫玲玲

(廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣東廣州510000)

目的基于細胞焦亡理論研究白介素(IL)-1β與IL-18在急性肺損傷(ALI)中的表達及臨床意義。方法選取2016年1月至2017年1月在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的符合ALI患者100例為觀察組，期間同時招募50例健康體檢者為對照組。酶聯(lián)免疫法檢測并比較兩組受試者入組后IL-1β及IL-18的血清濃度水平，并比較觀察組中存活患者與病死患者血清IL-1β與IL-18的含量。結果觀察組患者經(jīng)常規(guī)治療后，病死率為38.00%(38/100)，而存活率為62.00%(62/100)；入組后，兩組受試者血清IL-18[(106.43±21.73)pg·mL-1vs (174.29±36.31)pg·mL-1]與IL-1β[(62.14±15.88)pg·mL-1vs(94.35±16.23)pg·mL-1]水平比較，對照組均明顯低于觀察組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；在臨床結局方面，病死組和存活組患者的IL-1β[(118.32±19.52)pg·mL-1vs (87.86±16.49)pg·mL-1]與IL-18[(195.64±36.13)pg·mL-1vs(136.74±23.09)pg·mL-1]水平比較，病死組均明顯高于存活組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結論細胞焦亡是ALI患者的重要病理機制之一，ALI的發(fā)生發(fā)展和IL-1β與IL-18的參與有關。

細胞焦亡；白介素-1β；白介素-18；急性肺損傷

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一[1]，發(fā)病率約為每年18/10萬，臨床以氣道及肺實質(zhì)內(nèi)的急性炎癥反應為主要特點，重者可轉(zhuǎn)為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，從而直接導致死亡的發(fā)生。本病臨床預后一般，干預治療時間的先后會影響臨床結局，因而需要完善早期臨床評價從而指導診療[2]。ALI的發(fā)病機制尚未明確闡明，細胞焦亡學說是目前炎癥反應機制的熱點研究內(nèi)容[3]。由于細胞焦亡過程依賴于Caspase-1的活化，而該通路是接到白細胞介素(interleukin，IL)-1β活化、趨勢因子IL-18合成的重要信號，其在炎癥瀑布效應與級聯(lián)效應中起到重要作用，能夠放大炎癥反應從而導致機體啟動“病理性自殺”過程[4]。為此，通過研究IL-1β與IL-18在ALI患者血清中的變化，為ALI早期抗炎干預治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2017年1月在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的符合ALI患者100例為觀察組，診斷標準參考中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會《ALI/ARDS診斷和治療指南》[5]，患者的臨床表現(xiàn)以進行性低氧血癥和呼吸窘迫為主要表現(xiàn)，放射學表現(xiàn)為非均一性的滲出性病變。納入符合ALI診斷標準，年齡在18周歲及以上的患者，同時患者及家屬簽署知情同意書。排除符合ARDS診斷標準者，存在嚴重凝血功能障礙或血液腫瘤疾病者，存在肝炎、梅毒等傳染病者，存在寄生蟲病史者，年齡在18周歲以內(nèi)者，或已參加其他臨床試驗者。期間同時招募50例健康體檢者為對照組。其中，觀察組中男性56例，女性44例；年齡58～73歲，平均(62.43±4.04)歲。對照組中男性25例，女性25例；年齡55～65歲，平均(60.58±3.92)歲。兩組受試者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 觀察指標檢測并比較兩組受試者入組后IL-1β及IL-18的血清水平，同時比較觀察組中存活患者與病死患者血清IL-1β與IL-18的血清水平。

1.3 檢測方法對照組受檢者入組后囑清淡飲食和保證睡眠時間。兩組受試者采血前晚上8點均開始禁食，后清晨空腹進行采血。采集外周靜脈血5 mL，4℃，3 000 r/min離心分層提取血清；采用酶聯(lián)免疫法檢測IL-1β及IL-18的血清水平。主要器材：試劑盒由杭州聯(lián)科生物有限公司生產(chǎn)，全波長多功能酶標儀由美國Thermo公司生產(chǎn)，5424小型高速離心機由德國Eppendorf公司生產(chǎn)。

1.4 治療方法觀察組患者入組后予常規(guī)ALI治療方案[5]，主要包括抗感染、止咳平喘及液體療法對癥治療等處理。其中，保證氧供策略采取低潮氣量通氣結合呼氣正壓通氣，同時預防靜脈血栓形成與消化道出血的發(fā)生。

1.5 統(tǒng)計學方法應用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 觀察組患者臨床結局觀察組患者經(jīng)常規(guī)治療后，21例患者痊愈出院，41例患者好轉(zhuǎn)出院，38例患者死亡，病死率為38.00%，而存活率為62.00%。

2.2 兩組受試者入組后血清IL-1β與IL-18水平比較入組后，對照組受試者血清IL-1β與IL-18水平均明顯低于觀察組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組受檢者入組后血清IL-1β與IL-18水平比較(±s，pg·mL-1)

表1 兩組受檢者入組后血清IL-1β與IL-18水平比較(±s，pg·mL-1)

組別例數(shù)IL-1βIL-18對照組觀察組t值P值50 100 62.14±15.88 94.35±16.23 11.54 0.00 106.43±21.73 174.29±36.31 12.16 0.00

2.3 病死組和存活組患者血清IL-1β與IL-18水平比較病死組患者IL-1β與IL-18均明顯高于存活組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 病死組和存活組患者血清IL-1β與IL-18水平比較(±s，pg·mL-1)

表2 病死組和存活組患者血清IL-1β與IL-18水平比較(±s，pg·mL-1)

組別例數(shù)IL-1βIL-18病死組存活組t值P值38 62 118.32±19.52 87.86±16.49 8.35 0.00 195.64±36.13 136.74±23.09 9.96 0.00

3 討論

細胞焦亡與細胞凋亡是ALI發(fā)病的重要機制[6]，后者目前研究較多，通過活化的Caspase-3、Caspase-8及Caspase-9介導細胞質(zhì)與細胞核固縮、核酸酶裂解，導致細胞死亡[7]。而細胞焦亡則由Caspase-1及Caspase-11介導的細胞炎癥反應性死亡，為“病理性死亡”，區(qū)別于細胞凋亡。細胞焦亡的突出特點是活化的Caspase-1介導IL-1β、IL-18等炎癥因子產(chǎn)生促炎信號，從而啟動機體免疫。目前針對細胞焦亡機制的研究主要圍繞痛風、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森病、代謝綜合征和2型糖尿病為主，在ALI中尚缺乏深入探討[8]。

IL-1β是由激活的單核巨噬細胞、中性粒細胞、表皮細胞和內(nèi)皮細胞所分泌，由Toll樣受體/Nod樣受體通路以及Caspase-1通路進行調(diào)節(jié)和激活[9]。研究表明，IL-1β是炎癥放大啟動因子，參與炎癥的發(fā)生和發(fā)展[10]。本研究結果表明，與對照組比較，觀察組患者血清IL-1β水平顯著升高，而在亞分組方面，病死組患者IL-1β則顯著高于存活組。由此可見，IL-1β會隨著ALI的發(fā)生而升高，與ALI的嚴重程度也有聯(lián)系，ALI的升高提示病死的可能性增加，預后較差。

細胞凋亡機制有很多信號通路調(diào)節(jié)，如Caspase-1依賴、IL-1β依賴、IL-18依賴等，但并非所有的細胞凋亡都需要IL-18的介導，感染性疾病中沙門氏菌感染的巨噬細胞焦亡就不依賴IL-18的參與[11]。本研究結果表明，ALI患者的血清IL-18含量明顯高于健康對照組，提示ALI的細胞凋亡機制需要依賴IL-18介導。再者，病死組患者IL-18血清濃度水平明顯高于存活組患者，表明ALI病情的嚴重程度也與IL-18的水平相關。

綜上所述，細胞焦亡是ALI患者的重要病理機制之一，ALI的發(fā)生發(fā)展依賴IL-1β與IL-18的參與，同時IL-1β與IL-18的血清含量水平還與病情的嚴重程度相關，但更深入的信號通路研究尚待進一步探討。

[1]施卉,任成山.急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征基礎及臨床研究進展[J/CD].中華肺部疾病雜志(電子版),2013,6(4):50-55.

[2]劉偉,金發(fā)光.急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的治療新進展[J/ CD].中華肺部疾病雜志(電子版),2013,6(1):45-48.

Clinical significance of IL-1β and IL-18 in acute lung injury.

ZHANG Zhi-quan,SUN Ling-ling.
Intensive Care Unit, First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine(TCM),Guangzhou 510000,Guangdong, CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical significance of interleukin(IL)-1β and IL-18 on the acute lung injury(ALI)based on the mechanism of pyroptosis.MethodsOne hundred patients with ALI from the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM during January 2016 to January 2017 were treated as the observation group,and 50 healthy volunteers were recruited as the control group.The serum concentrations of IL-1β and IL-18 were tested and compared between the two groups,which were also compared between the survival subgroup(patients that survived)and dead subgroup(patients that died of illness events)in the observation group.ResultsWith the conventional medications,the fatality rate was 38.00%(38/100)in the observation group,while the survival rate was 62.00% (62/100).The serum concentrations of IL-18 and IL-1β were(106.43±21.73)pg·mL-1and(62.14±15.88)pg·mL-1in the control group,as compared with(174.29±36.31)pg·mL-1and(94.35±16.23)pg·mL-1in the observation group(P＜0.05). Moreover,the serum concentrations of IL-1β and IL-18 were(118.32±19.52)pg·mL-1and(195.64±36.13)pg·mL-1in the dead subgroup,as compared with(87.86±16.49)pg·mL-1and(136.74±23.09)pg·mL-1in the survival subgroup(P＜0.05).ConclusionPyroptosis was one of the significant mechanisms of ALI,and the occurrence and development of ALI were related to the participation of IL-1β and IL-18.

Pyroptosis;Interleukin(IL)-1β;IL-18;Acute lung injury

R563

A

1003—6350（2017）12—1954—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.12.020

國家自然科學基金(編號：81403227)

孫玲玲。E-mail：1257173024@qq.com