劉愷遠(yuǎn)馬靜茹詹魁駿牟 新

維生素D治療肺結(jié)核療效系統(tǒng)評價

劉愷遠(yuǎn)1馬靜茹1詹魁駿1牟 新2

肺結(jié)核；維生素D；療效評價

結(jié)核病是一種慢性傳染病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2010年全世界新發(fā)肺結(jié)核880萬，我國發(fā)病人數(shù)約為130萬，占全球發(fā)病的14.3%，位居第2位[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國結(jié)核病疫情雖有所下降，但是結(jié)核病特別是耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)仍很嚴(yán)重[2]。維生素D被認(rèn)為是一種神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)激素，對細(xì)胞免疫具有重要的調(diào)節(jié)作用。1，25-（OH）2D3調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能，使機(jī)體在免疫損傷最小情況下清除結(jié)核桿菌[3]。1，25-（OH）2D不但可使正常外周血單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)吞噬泡與溶酶體的結(jié)合，可以加強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞的免疫功能[4-5]；還可以使各種抗菌肽的表達(dá)增加[6]。因此，維生素D輔助治療，縮短肺結(jié)核治療周期成為可能，國內(nèi)外有不少維生素D輔助治療肺結(jié)核的研究，但療效評價不一[7-8]。本研究運(yùn)用Meta分析方法探討維生素D輔助治療肺結(jié)核的療效。

1 資料與方法

1.1 對象與標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：維生素D輔助治療肺結(jié)核的平行設(shè)計隨機(jī)對照試驗，無論是否采用分配隱藏及盲法；研究文獻(xiàn)為中文或英文全文文獻(xiàn)；結(jié)局指標(biāo)含有痰培養(yǎng)和/或痰涂片陰轉(zhuǎn)率。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料不全而無法判斷療效者；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。干預(yù)措施：維生素D組采用標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合維生素D治療，對照組在標(biāo)準(zhǔn)方案的基礎(chǔ)上加用安慰劑；維生素D劑型、用法用量不限。

1.2 檢索策略計算機(jī)檢索Cochrane Library、Pub-Med、EMbase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），檢索年限均為2000年1月—2016年5月；手工檢索其他相關(guān)雜志。檢索詞為結(jié)核（tuberculosis OR tuberculoses）、維生素D（vitamin D）、膽鈣化醇（cholecalciferol）等，并排除動物實驗。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取文獻(xiàn)篩選先閱讀文章標(biāo)題、摘要，并按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，在剔除與本研究無關(guān)的文獻(xiàn)后，獲取可能符合的臨床隨機(jī)對照試驗全文。數(shù)據(jù)提取一般項目包括試驗的基本情況，納入人群、例數(shù)，隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法，失訪和/或退出情況、意向性分析，干預(yù)措施和測量指標(biāo)等。文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取過程都分別由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，然后將納入文獻(xiàn)進(jìn)行交叉核對。如遇分歧通過討論或由第三者判定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，對收集的資料，進(jìn)行定量和定性分析。本研究納入文獻(xiàn)收集的資料如果是連續(xù)性變量（計量資料），對分類變量則采用危險比（Risk ratio，RR）作為分析統(tǒng)計量。采用χ2檢驗和I2檢驗判斷統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)P>0.1，I2<50%時，表明各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)各研究或各亞組研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P< 0.1，I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

1.5 質(zhì)量評價文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Jadad評分[9]，指標(biāo)包括：隨機(jī)方法、隱藏分配、盲法設(shè)置、退出或失訪，評分結(jié)果1～3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 納入研究一般特征初檢出文獻(xiàn)468篇，經(jīng)閱讀文題、摘要，排除重復(fù)、非隨機(jī)對照、研究內(nèi)容不符的文獻(xiàn)，剩余18篇進(jìn)一步查找全文閱讀，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)14篇后，最終納入4個隨機(jī)對照試驗[10-13]，均為外文文獻(xiàn)，共790例肺結(jié)核患者納入研究。納入研究的基本情況與Jadad評分見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 4周痰涂片陰轉(zhuǎn)率4個隨機(jī)對照測驗RCT均研究了4周后痰涂片陰轉(zhuǎn)率，各研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.83），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta結(jié)果顯示，維生素D組較對照組4周痰陰轉(zhuǎn)率無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.92，95%CI（0.80，1.07），P= 0.30]，詳見圖1。

2.2.2 不良反應(yīng)在上述研究中，補(bǔ)充維生素D并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，少數(shù)研究有患者出現(xiàn)輕度的高鈣血癥，且大多數(shù)患者無明顯癥狀，而且與對照組相比，高鈣血癥發(fā)生率并無明顯差異，說明與補(bǔ)充維生素D無直接關(guān)聯(lián)。

表1 納入研究基本情況和Jadad評分

圖1 維生素D治療肺結(jié)核4周痰陰轉(zhuǎn)率的Meta分析

3 討論

維生素D有免疫調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能，使機(jī)體在免疫損傷最小情況下清除結(jié)核桿菌，并可以加強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞的免疫功能，使各種抗菌肽的表達(dá)增加[3-6]。本研究表明，維生素D聯(lián)合抗結(jié)核治療用于輔助治療肺結(jié)核4周時痰涂片、痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率，較之安慰劑均未見明顯統(tǒng)計學(xué)意義；不良反應(yīng)較少，且兩組間無明顯差異。大量文獻(xiàn)報道，肺結(jié)核患者血清25-（OH）2D3水平明顯降低，證明維生素D缺乏會增加患肺結(jié)核的風(fēng)險[14-16]。有薈萃分析發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平<25nmol/L時極大地增加了活動性肺結(jié)核的發(fā)病率，而當(dāng)維生素D水平在51～75nmol/L未發(fā)現(xiàn)此種相關(guān)性[17]。血清低維生素D水平會增加患肺結(jié)核的風(fēng)險，維生素D在肺結(jié)核的預(yù)防作用可能大于治療作用[18]。本研究存在的不足：（1）本文納入的都是英文文獻(xiàn)，剔除了一些中文文獻(xiàn)，可能存在一定的發(fā)表偏倚。（2）4篇RCT的維生素D治療劑量不同，需要探討維生素D輔助治療肺結(jié)核的最佳劑量。（3）納入RCT 4篇，Jadad評分都是高質(zhì)量文獻(xiàn)，但4篇RCT的研究的結(jié)局指標(biāo)中都有4周痰陰轉(zhuǎn)率，部分RCT其他月份的痰陰轉(zhuǎn)率不全，肺結(jié)核治療周期長，還需要更多全面的RCT評估用維生素D輔助治療更長時間后的痰陰轉(zhuǎn)率。綜上所述，維生素D對肺結(jié)核的治療未見明顯療效，對痰轉(zhuǎn)陰率未見明顯影響，也無明顯不良反應(yīng)。后期需要更多的更全面的臨床試驗，以便為維生素D治療肺結(jié)核提供更可靠證據(jù)。

［1］Organization WH.Global Tuberculosis Control：WHO Report 2011［J］.Global Tuberculosis Control Who Report，2012，36（5）：497-498.

［2］全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組.2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告［J］.中國防癆雜志，2012，34（8）：485-508.

［3］Chun RF，Adams JS，Hewison M.Immunomodulation by vitamin D：implications for TB［J］.Expert Review of Clinical Pharmacology，2011，4（5）：583-591.

［4］王玙，周雅麗，祝清清，等.維生素D在結(jié)核病防治作用中的研究進(jìn)展［J］.國際呼吸雜志，2013，33（6）453-456.

［5］宋亮年.1，25-二羥維生素D-3的免疫調(diào)節(jié)作用［J］.生理科學(xué)進(jìn)展，1994，25（1）：83-85.

［6］Selvaraj P，Harishankar M，Afsal K.Vitamin D：Immunomodulation and tuberculosis treatment［J］.Canadian Journal of Physiology&Pharmacology，2015，93（5）：1-8.

［7］Nursyam EW，Amin Z，Rumende CM.The effect of vitamin D as supplementary treatment in patients with moderately advanced pulmonary tuberculous lesion［J］.Acta Medica Indonesiana，2006，38（1）：3-5.

［8］Daley P，Jagannathan V，John KR，et al.Adjunctive vitamin D for treatment of active tuberculosis in India：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Lancet Infectious Diseases，2015，15（5）：528-534.

［9］Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：Is blinding necessary［J］.Controlled Clinical Trials，1996，17（1）：1-12.

［10］Wejse C，Gomes VF，Rabna P，et al.Vitamin D as Supplementary Treatment for Tuberculosis，a Double-blind，Randomized，Placebo-controlled Trial［J］.American Journal of Respiratory&Critical Care Medicine，2009，179（9）：843-850.

［11］Martineau AR，Timms PM，Bothamley GH，et al.Highdose vitamin D 3，during intensive-phase antimicrobial treatment of pulmonary tuberculosis：a double-blind randomised controlled trial［J］.Lancet，2011，377（9761）：242-250.

［12］Salahuddin N，Ali F，Hasan Z，et al.Vitamin D accelerates clinical recovery from tuberculosis：results of the SUCCINCT Study［Supplementary Cholecalciferol in recovery from tuberculosis］.A randomized，placebo-controlled，clinical trial of vitamin D supplementation in patients with pulmonary［J］.Bmc Infectious Diseases，2013，13（5）：59.

［13］Tukvadze N，Sanikidze E，Kipiani M，et al.High-dose vitamin D3 in adults with pulmonary tuberculosis：a double-blind randomized controlled trial［J］.American Journal of Clinical Nutrition，2015，102（5）：1059-1069.

［14］Friis H，Range N，Pedersen ML，et al.Hypovitaminosis D is common among pulmonary tuberculosis patients in Tanzania but is not explained by the acute phase response［J］. Journal of Nutrition，2008，138（12）：2474-2480.

［15］Nnoaham KE，Clarke A.Low serum vitamin D levels and tuberculosis：a systematic review and meta-analysis［J］. International Journal of Epidemiology，2008，37（1）：113-119.

［16］Arnedo-Pena A，Juan-Cerdán JV，Romeu-García A，et al.Vitamin D status and incidence of tuberculosis among contacts of pulmonary tuberculosis patients［J］.International Journal of Tuberculosis&Lung Disease the Official Journal of the International Union Against Tuberculosis& Lung Disease，2015，19（1）：65-69.

［17］Zeng J，Wu G，Yang W，et al.A Serum Vitamin D Level <25nmol/L Pose High Tuberculosis Risk：A Meta-Analysis［J］.Plos One，2015，10（5）：e0126014.

［18］Davies PD，Martineau AR.Vitamin D and tuberculosis： more effective in prevention than treatment［J］.International Journal of Tuberculosis&Lung Disease the Official Journal of the International Union Against Tuberculosis& Lung Disease，2015，19（8）：876-877.

（收稿：2016-08-20修回：2016-10-10）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（杭州310053）；2杭州市紅十字會醫(yī)院內(nèi)分泌科（杭州310003）

牟新，Tel：13588731397；E-mail：mouxin888@126.com，