馮小翠鄧 旻

·調(diào)查研究·

血液灌流串聯(lián)血液透析對(duì)急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒療效的Meta分析

馮小翠1鄧 旻2

重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒；血液灌流；血液透析；串聯(lián)；文獻(xiàn)/META

急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（AOPP）是急診常見的急重癥，病情兇險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。盡管目前AOPP的治療已獲得較大的進(jìn)展，但臨床上仍具有較高的死亡率[1]。血液灌流（HP）可以清除機(jī)體內(nèi)外源性的有毒物質(zhì)，為目前臨床上搶救急性藥物、有毒物質(zhì)中毒的首要手段。但由于各種藥毒物的毒理機(jī)制不同，以及其伴隨的各種嚴(yán)重的并發(fā)癥，僅僅靠血液灌流治療其效果往往不盡如人意[2]。因此，在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，采用血液灌流串聯(lián)血液透析（HD）對(duì)重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者進(jìn)行救治，取得較好療效，降低患者死亡率及并發(fā)癥的發(fā)生[3]。本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)了HP+HD對(duì)重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者療效的影響，為臨床工作者制定最為合適的治療方案而探尋可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中文萬方CNKI、CBM、PUBMED。手工檢索有關(guān)中英文文獻(xiàn)。中文檢索詞：血液透析、血液灌流、有機(jī)磷中毒、隨機(jī)。通過已經(jīng)查到的文獻(xiàn)進(jìn)一步檢索其他相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.2方法

1.2.1 納入和排除文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，不論有沒有提到盲法，中英文文獻(xiàn)。（2）研究對(duì)象：均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的急性重度AOPP患者[4]：①血清膽堿酯酶（CHE）活性<0.30；②呼吸窘迫；③動(dòng)脈血氧飽和度<80%或氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）< 200mmHg；④昏迷；⑤休克。其中第①項(xiàng)為必備，加上②、③項(xiàng)中任一項(xiàng)和④、⑤項(xiàng)中任一項(xiàng)即可診斷。（3）干預(yù)措施：兩組都立即給予徹底的洗胃、導(dǎo)瀉等措施，并且阿托品化，與此同時(shí)靜注碘解磷定等基礎(chǔ)治療，HP+HD組在以上措施的基礎(chǔ)上給予HP+HD血液凈化治療。（4）結(jié)局測(cè)量指標(biāo)：HP+HD與傳統(tǒng)治療方法療效的差異。排除標(biāo)準(zhǔn):伴隨嚴(yán)重心、肝疾病，伴隨妊娠、嚴(yán)重感染和伴隨其他相關(guān)嚴(yán)重慢性疾病。

1.2.2 評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量和提取資料兩位實(shí)驗(yàn)員分別閱覽文獻(xiàn)，主要閱覽題目摘要，排除非納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)，對(duì)初步納入的文獻(xiàn)進(jìn)而通讀全文，并最終確定其是否符合納入文章的標(biāo)準(zhǔn)。兩位實(shí)驗(yàn)員交換檢驗(yàn)，討論有分歧而難以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章，或由另一位實(shí)驗(yàn)員決定能否被納入。提取資料主要囊括：（1）患者一般資料。題目、姓名、來源以發(fā)表的年月日。（2）結(jié)果測(cè)量的指標(biāo)。HP+HD與傳統(tǒng)治療方法療效的差異。

1.2.3 評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量根據(jù)Cochrane手冊(cè)[5]，評(píng)估隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量。包括6個(gè)方面：盲法、分配隱藏、隨機(jī)方法、選擇性報(bào)告結(jié)果、不完整資料偏倚、其他潛在影響真實(shí)性的因素。針對(duì)每一項(xiàng)納入的研究，對(duì)以上6項(xiàng)分別作出3種評(píng)價(jià)：高低偏倚風(fēng)險(xiǎn)以及是否清楚。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法Meta分析采用Revman5.2，將符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行定量綜合。先檢驗(yàn)異質(zhì)性，研究間異質(zhì)性檢測(cè)采用χ2檢驗(yàn)，若研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1）,則運(yùn)用固定效應(yīng)模型描述；若研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1）,則運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型表達(dá)。計(jì)數(shù)資料選取RR及其95%CI表示，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2.5 偏倚狀況分析采用Egger's回歸和漏斗圖，檢測(cè)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)的過程根據(jù)檢索詞檢索出85篇文獻(xiàn)，通讀題目、摘要，排除非隨機(jī)的、重復(fù)發(fā)表的、非臨床研究的共26篇文獻(xiàn)，然后閱讀全文并排除非HP+HD與常規(guī)治療組比較的文獻(xiàn)14篇，數(shù)據(jù)重復(fù)文獻(xiàn)23篇，綜述1篇，不符合干預(yù)措施納入標(biāo)準(zhǔn)的16篇文獻(xiàn)后，最終納入實(shí)驗(yàn)研究共5個(gè)，262例患者，其中HP+HD組128例，常規(guī)治療組134例，見表1。Egger's回歸和漏斗圖顯示，文章不存在發(fā)表偏倚，敏感性良好，見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況（例）

圖1 文獻(xiàn)偏倚情況圖

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)（1）隨機(jī)方法雖然表明有“隨機(jī)”等字樣，但沒有詳細(xì)的隨機(jī)研究方式，沒有充足信息判斷其高低風(fēng)險(xiǎn)性。（2）未描述分配方案。（3）盲法未提及，信息不充足，無法判斷其高低風(fēng)險(xiǎn)性。（4）不完整資料偏倚。無缺失數(shù)據(jù)，均判斷為低風(fēng)險(xiǎn)。（5）報(bào)告結(jié)果有選擇性。信息不充足，無法判斷其高低風(fēng)險(xiǎn)性。（6）影響真實(shí)性的其他潛在因素。信息不充足，無法判斷其高低風(fēng)險(xiǎn)性。

2.3 Meta分析結(jié)果其療效（治愈率）結(jié)果顯示Chi2=7.13，I2=44%，95%CI：1.13～1.39，P=0.0001，其中P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HP+HD組療效明顯高于常規(guī)治療組，見圖2。

3 討論

有機(jī)磷農(nóng)藥是我國使用最廣泛、用量最大的一種殺蟲劑。有研究統(tǒng)計(jì)，每年約十萬余人發(fā)生農(nóng)藥中毒，其中有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的發(fā)生率最高，約占60%以上[8-9]。AOPP可直接導(dǎo)致重要器官損傷及功能衰竭，重癥AOPP病急、兇險(xiǎn)、病死率高，因此，如何有效提高重癥AOPP患者的急救效果，降低死亡率已成為臨床高度關(guān)注的問題。

圖2 HP+HD對(duì)重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者治愈率的影響

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（AOPP），是指大量有機(jī)磷農(nóng)藥短時(shí)進(jìn)入患者身體后，造成的一系列以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要損害的的傷害，有機(jī)磷是一種經(jīng)口吸收的脂溶性大分子物質(zhì)，中毒后有毒物質(zhì)快速分散到各器官組織，其毒性作用主要是通過抑制膽堿酯酶（ChE）而發(fā)揮[10]。若搶救方法不恰當(dāng)或不及時(shí)，患者通常死于多器官功能障礙或呼吸衰竭。重度AOPP患者，短期內(nèi)農(nóng)藥進(jìn)入體內(nèi)，可迅速引起ChE的嚴(yán)重抑制，大量增多的乙酰膽堿致中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)支配的腺體平滑肌以及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的神經(jīng)-肌肉接頭功能的損害，出現(xiàn)相應(yīng)的中樞和外周性呼吸衰竭，主要表現(xiàn)為中樞性呼吸衰竭，遲發(fā)性末梢神經(jīng)病變或中間綜合征[11]。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒合呼吸衰竭，均屬于危重型，及時(shí)徹底清除毒物防止再其吸收、解毒治療、密切觀察病情以及加強(qiáng)護(hù)理是搶救AOPP的關(guān)鍵[12]。長(zhǎng)期以來，內(nèi)科藥物解毒治療主要為阿托品、肟類復(fù)能劑等，雖取得一定療效，但不能主動(dòng)清楚血液內(nèi)的毒素[13]。阿托品只能對(duì)抗其毒蕈堿樣作用，且并不能使已失活的ChE復(fù)活。并且在治療過程中，易發(fā)生阿托品使用過量或不足，臨床不易掌握其用量。另一方面，輔以及早、徹底洗胃、催吐、導(dǎo)泄等治療手段，可使殘留在消化道內(nèi)的有機(jī)磷農(nóng)藥排出體外，但對(duì)于吸收入血特別是已經(jīng)與血漿蛋白結(jié)合的毒物效果并不大，這都是常規(guī)治療AOPP效果欠佳或病情易反跳加重的常見原因[6]。隨著近期相關(guān)研究的探索與進(jìn)展，血液凈化技術(shù)HD+HP在救治重癥AOPP中的作用越來越得到重視。

血液凈化是通過凈化裝置將患者血液中某些有毒致病的物質(zhì)引出體外，將其除去，然后回輸凈化后的血液，以求達(dá)到治療的目的。血液凈化包括:血液灌流、血漿置換、血液透析濾過、血液透析、血液濾過以及上述幾項(xiàng)技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用治療[14]。血液凈化有以下優(yōu)勢(shì)：（1）體外建立的循環(huán)通道，減低內(nèi)臟負(fù)擔(dān)，并促進(jìn)了肝腎等器官的恢復(fù)[15]；（2）采用HP+HD的物理吸附手段能更有利于徹底有毒物質(zhì)的清除；（3）血液凈化效率高，更有利于恢復(fù)患者意識(shí)，提高患者預(yù)后水平。

血液灌流（HP）于20世紀(jì)70年代首次被應(yīng)用于治療藥物中毒，通過含有大孔樹脂的廣譜解毒劑的吸附裝置，借助體外循環(huán)與具有豐富表面積的吸附材料進(jìn)行接觸，將其中的有機(jī)磷毒素以及中大分子的炎性介質(zhì)吸附掉，使已與ChE結(jié)合的磷酰根解離，恢復(fù)ChE功能[16]，達(dá)到凈化血液，它對(duì)水溶性與脂溶性毒物均有清除作用，是目前國內(nèi)外最常用也最為有效的的治療毒物中毒、急性重度藥物中毒的手段。血液灌流主要清除有機(jī)磷毒素以及中大分子的炎性介質(zhì)，并沒有糾正水、電解質(zhì)紊亂，糾正酸堿平衡失調(diào)，保持體內(nèi)血液循環(huán)穩(wěn)定，從而減AOPP患者心、腎等重要組織負(fù)擔(dān)的功能，而血液透析則正好可以彌補(bǔ)其不足。血液透析（HD）是一種通過透析膜，利用彌散的原理，清除體內(nèi)水溶性、小分子物質(zhì)的治療手段。因此，HP聯(lián)合HD可以互相取長(zhǎng)補(bǔ)短，通過吸附與透析的作用，既能較好地清除血中各種毒物或藥物，又可以維持內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定，保持重要臟器，減少M(fèi)ODS的發(fā)生，降低病死率[17]。HP+HD治療重癥AOPP可以連續(xù)的清除體內(nèi)的毒素，有效預(yù)防中毒癥狀的反跳[18]。HP+HD串聯(lián)能降低由農(nóng)藥有機(jī)磷的強(qiáng)烈應(yīng)激而引起的一系列機(jī)體炎癥的反應(yīng)，降低由于炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的患者器官組織的損傷[19]。對(duì)于大量攝入有機(jī)磷農(nóng)藥者，一般需進(jìn)行2～3次血液灌流才能更好地保證中毒癥狀不再復(fù)發(fā)。另外，夏映萍等[20]則認(rèn)為，治療時(shí)間與有機(jī)磷清除率密切關(guān)聯(lián)，中毒2h內(nèi)在常規(guī)搶救基礎(chǔ)上實(shí)施HP+HD能使有機(jī)磷的清除率高達(dá)100%。因此，在對(duì)重癥AOPP患者實(shí)施HP+HD搶救時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)首先對(duì)患者中毒藥量進(jìn)行盡可能準(zhǔn)確的評(píng)估，并結(jié)合搶救中患者生命體征變化實(shí)施搶救，以確保搶救成功。

綜合文獻(xiàn)分析結(jié)果表明，HP串聯(lián)HD組對(duì)有機(jī)磷中毒的治愈率明顯比非血液凈化組高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。綜上所述，重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者應(yīng)立即就診，通過使用HP串聯(lián)HD的方法治療AOPP，有效清除血液循環(huán)中的殘留毒物及代謝廢物，維持機(jī)體水電解質(zhì)平衡，可明顯提高療效，在臨床實(shí)踐中可推廣應(yīng)用。

本文研究有以下不足：（1）納入文獻(xiàn)的數(shù)量相對(duì)較少，需要大樣本的研究來支持。（2）未檢索到相關(guān)外文文獻(xiàn)，可能提示國外有機(jī)磷農(nóng)藥中毒發(fā)生率小，或本研究的數(shù)據(jù)結(jié)論可能不適用于其他種族。

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（收稿：2016-12-10修回：2017-01-16）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州310053）；2杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科（杭州310003）

鄧旻，Email：dengmin136@126.com