趙洪磊，王麗麗，陳紀(jì)言，羅建方，黃文暉，譚 寧

(1.深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院內(nèi)二科 ，廣東 深圳 518000； 2.廣東省人民醫(yī)院心血管病研究所 廣東 廣州 510000)

低分子肝素(LWMH)在冠心病治療中具有及其重要的地位[1]，并且在冠狀動(dòng)脈的介入治療術(shù)(PCI)中LWMH抗凝應(yīng)用方案雖多有嘗試，卻沒能在臨床中普遍應(yīng)用。薈萃分析[1-3]顯示，五種LWMH制劑之間無差別，達(dá)肝素分子量較大且抗Xa因子和抗Ⅱa因子比值最大，臨床上用ACT床旁監(jiān)測最為可行。本試驗(yàn)采用了不同劑量達(dá)肝素抗凝替代UFH在介入術(shù)中抗凝，因術(shù)中血栓形成事件發(fā)生率高而終止試驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般方法

臨床試驗(yàn)共入選確診為冠心病并接受擇期PCI治療的男性或非妊娠女性300例，入選患者來自于2004-07—2005-10間在我院入院接受治療的患者簽署知情同意書后，以隨機(jī)數(shù)字表法分為UFH組、達(dá)肝素60IU組、達(dá)肝素80IU組三組。入選標(biāo)準(zhǔn)：確診為冠心病并接受擇期PCI治療的男性或非妊娠女性>18歲，所有入選患者術(shù)前簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)包括心血管方面的高危患者包括心源性休克，惡性心律失常，感染，嚴(yán)重貧血，甲狀腺功能亢進(jìn)，使用可卡因，安非他明等情況；以及高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者。入選基礎(chǔ)資料見表1，所有入選患者術(shù)前簽署知情同意書。

1.2 達(dá)肝素使用方法

采用達(dá)肝素替代UFH在冠脈支架術(shù)中抗凝治療，術(shù)前隨機(jī)給予鞘管內(nèi)注射80 IU/KG和60 IU/KG的兩組達(dá)肝素抗凝方案，觀察不同劑量的達(dá)肝素的抗凝效果，并通過鞘管注入達(dá)肝素后連續(xù)監(jiān)測抗Xa因子活性等方法和術(shù)后30 d隨訪心臟主要不良事件和出血事件等終點(diǎn)事件來評(píng)價(jià)達(dá)肝素在冠脈介入治療術(shù)中的有效性和安全性?；颊呷朐汉螅占渑R床資料，術(shù)前簽署知情同意書。在PCI過程中根據(jù)隨機(jī)數(shù)字信封分組。

表1 三組入選患者基線資料比較

注：UFH組、達(dá)肝素60IU組和達(dá)肝素80IU組患者之間的基礎(chǔ)資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2 結(jié)果

2.1 事件發(fā)生與處理

前期50例患者中有29例患者隨機(jī)分到低分子肝素組，其中13例60IU/KG達(dá)肝素組入選患者中，3例患者出現(xiàn)術(shù)中冠脈內(nèi)血栓，發(fā)生率為23.08%，不良事件發(fā)生率過高，終止實(shí)驗(yàn)，重新設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)?；颊呷脒x新增加了以下排除標(biāo)準(zhǔn)，包括橈動(dòng)脈穿刺行冠脈介入術(shù)的患者、術(shù)前使用了低分子肝素的患者、術(shù)后2周內(nèi)再行冠脈介入術(shù)、頸、腎動(dòng)脈支架置入術(shù)或其他手術(shù)的患者、急性心肌梗死等行急診血運(yùn)重建的患者、同時(shí)進(jìn)行頸、腎動(dòng)脈支架置入術(shù)的患者、橋血管病變、慢性閉塞病變、明顯血栓性病變和嚴(yán)重三支病變的患者。隨后的更改實(shí)驗(yàn)方案中排除前50例患者，其后入選患者未見發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)血栓情況[4-7]。

2.2 血栓事件發(fā)生

13例60IU/KG達(dá)肝素組入選患者中，3例患者出現(xiàn)術(shù)中冠脈內(nèi)血栓，發(fā)生率為23.08%，3例患者均為穩(wěn)定型心絞痛患者，靶血管為B2/C型病變，冠脈介入治療術(shù)半小時(shí)內(nèi)，造影時(shí)發(fā)現(xiàn)血栓影，均為開始支架植入術(shù)的半小時(shí)內(nèi)發(fā)生，術(shù)中電影時(shí)發(fā)現(xiàn)，非透視下發(fā)現(xiàn)，血栓影局限，塊狀。發(fā)現(xiàn)后立即給予普通肝素100 U/KG鞘管內(nèi)注射，血栓影消失，沒有造成血管急性閉塞情況發(fā)生。發(fā)現(xiàn)血栓時(shí)，給予監(jiān)測抗XA因子水平分別為0.77 IU/mI,0.61 IU/mI；0.69 IU/mI；ACT分別為256 s，273 s,303 s3例冠脈內(nèi)發(fā)現(xiàn)血栓患者全部為男性患者，其中1例為三支病變，前降支B型病變介入治療時(shí)發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)血栓，該患者為56歲男性，合并高血壓病史；1例介入治療靶血管右冠脈為鈣化明顯患者，71歲男性，合并高血壓?。?例為前降支長病變，為73歲男性，合并高血壓病，高脂血癥和吸煙等高危因素。3例患者術(shù)前檢驗(yàn)，肝腎功能和凝血功能正常，胸片和心臟超聲未見異常，未發(fā)現(xiàn)藥物、食物等過敏因素。

2.3 抗XA因子水平檢測

前50例入選達(dá)肝素組患者抗凝藥注入前、抗凝藥注入后5min、15 min、30 min、1h、2h、3h、4h全部給予了監(jiān)測抗Xa因子活性，結(jié)果顯示達(dá)肝素60IU組 和 達(dá)肝素80 IU組抗Xa在術(shù)后1h時(shí)都可以達(dá)到93%以上的達(dá)標(biāo)率；在2h時(shí)達(dá)肝素80 IU組仍有93.3%的達(dá)標(biāo)率，但是達(dá)肝素60IU組達(dá)標(biāo)率卻只有80.0%。2h后兩組抗Xa因子活性均有明顯下降，監(jiān)測結(jié)果和達(dá)標(biāo)率詳見表2。

表2 抗Xa因子活性檢測結(jié)果

注：數(shù)據(jù)采用均數(shù)和95%的可信區(qū)間表示，正常對照和手術(shù)組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。

3 討論

低分子肝素是通過有控制的酶或化學(xué)裂解UFH制備而成的各種長度的戊糖鏈， LWMH相比UFH具有一定優(yōu)越性，包括臨床使用過程中不需要活化的凝血時(shí)間(ACT Actived Clotting Time)及aPTT等指標(biāo)的監(jiān)測、不需要向UFH那樣經(jīng)常給藥、不產(chǎn)生UFH的“反跳”現(xiàn)象等等。在急性冠脈綜合征的冠脈介入治療術(shù)中，低分子肝素特別是依諾肝素的抗凝效果較好，有比較多的臨床數(shù)據(jù)支持[1-2]。STEEPLE研究顯示，依諾肝素可替代UFH用于擇期PCI術(shù)中抗凝治療。有很多學(xué)者對依諾肝素在擇期PCI中抗凝治療的可行性進(jìn)行了研究[3-5]。實(shí)驗(yàn)中多采依諾肝素，結(jié)果顯示其安全有效。本臨床試驗(yàn)中采用達(dá)肝素抗凝，實(shí)驗(yàn)初期就發(fā)生了3例冠脈內(nèi)血栓事件，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)終止。3例血栓事件，均發(fā)生在低劑量的達(dá)肝素組，隨后修改的實(shí)驗(yàn)方案中未再發(fā)生冠脈內(nèi)血栓形成事件[6]。由此可見，低劑量達(dá)肝素在復(fù)雜冠脈病變的支架植入術(shù)中抗凝的有效性和安全性不佳。本實(shí)驗(yàn)中高劑量達(dá)肝素暫時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)血栓事件，但實(shí)驗(yàn)初期樣本量不足，不足以證明復(fù)查冠脈病變的介入術(shù)中的抗凝安全性和有效性。冠脈內(nèi)血栓事件，血栓來自于鞘管內(nèi)還是冠脈內(nèi)血栓形成，原因不明。我國介入手術(shù)水平日益精進(jìn)，技術(shù)操作規(guī)范，鞘管內(nèi)單純血液充盈形成導(dǎo)致血栓可能性不大，并且大劑量達(dá)肝素組并沒有血栓事件發(fā)生，低劑量依諾肝素也有血栓事件報(bào)道[7]。

結(jié)合本實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，80 IU/KG鞘內(nèi)注射達(dá)肝素抗凝方案在擇期PCI中即使復(fù)雜冠脈病變中是安全有效的，而60 IU/KG達(dá)肝素抗凝方案在復(fù)雜冠脈病變的介入治療中可能存在抗凝不足的問題。

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