李楠 徐正婕 段曉燕 鄭培奮

富含單不飽和脂肪酸飲食對非酒精性脂肪性肝炎大鼠胰島素敏感性的影響

李楠 徐正婕 段曉燕 鄭培奮

目的 通過觀察富含單不飽和脂肪酸（MUFA）和富含飽和脂肪酸（SFA）髙脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠血清和 TNF- α、IL-6、瘦素（LP）和脂聯(lián)素（APN）水平的變化，探討 MUFA 對 NASH 大鼠胰島素敏感性的影響及可能的分子機(jī)制。 方法 隨機(jī)將 30 只雄性 SD 大鼠分為 3 組，分別予正常飼料（C 組）、富含 MUFA 的橄欖油（M 組）和富含 SFA 的豬油（S組）成分的高脂飼料喂養(yǎng) 12 周，測定體重、肝臟脂質(zhì)含量、血清轉(zhuǎn)氨酶、血脂、空腹血糖（FBG）和胰島素（INS）水平，計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），光鏡下觀察肝組織病理并計算 NAFLD 活動度積分（NAS），應(yīng)用 Western-blot半定量胰島素受體底物 -1（IRS-1）蛋白表達(dá)，ELISA 法檢測血清和肝臟 TNF- α、IL-6、LP 及 APN 水平。 結(jié)果 高脂飲食 12 周成功建立大鼠 NASH 模型。與 S 組相比，M 組體重增長較少（P＜0.05），肝臟 TG 含量減少（P＜0.05），HOMA-IR 和 NAS 均下降（P＜0.05），肝臟 IRS-1 蛋白表達(dá)上調(diào)約 60%（P＜0.05）。與 C 組比較，S 組血清 LP、TNF- α 水平升高，且高于 M 組（P＜0.05），血清和肝臟 APN 水平均下降（P＜0.05），但肝臟APN 水平與 M 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 結(jié)論 長期過量攝入等熱量 MUFA 和 SFA 均可誘發(fā)胰島素抵抗（IR），導(dǎo)致 NASH發(fā)生。MUFA 對血糖、血脂、肝脂肪含量及 IR 程度的影響均明顯輕于 SFA，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)脂肪因子分泌，減輕肝臟 IR 與炎癥浸潤。

非酒精性脂肪性肝炎 單不飽和脂肪酸 脂肪因子 胰島素抵抗

【 Abstract 】 Objective To investigate the effects ofmonounsaturated fatty acids(MUFA)on insulin resistance(IR)in rats with non-alcoholic steatohepatitis(NASH)and its molecular mechanisms.Methods Thirty male Sprague-Dawley rats were randomly divided into 3 groups,fed with normal diet(group C),high-fat diet with 10%olive oil(group M)or 10%lard (group S)diet for 12 weeks,respectively.The body weight was observed;surum transaminase blood lipids,fasting blood glucose and insulin were measured;live TG and FFA content was determined;and insulin resistance index (HOMA-IR)was calculated.The liver histopathological changes were observed with electron microscope,and the NAFLD activity score(NAS)was obtained.The expression ofIRS-1 was detected by Western blot.The levels ofTNF- α,IL-6,leptin(LP)and adiponectin(APN)in serum and liver were detected by sandwich enzyme-linked immunosorbant assay(ELISA). Results The NASH rat model was successfully established with high-fat diets for 12 weeks.Compared with those in group S,the body weight and liver TG content were decreased in group M.HOMA-IR index and NAS in group M were lower than those in group S(P＜0.05).The protein expression of hepatic IRS-1 in group M was increased by 60%,compared to those of group S(P＜0.05).The serum levels of TNF- α and LP increased in group S,Which were higher than those of group M(P ＜0.05).The serum and liver APN levels in groups M and S decreased significantly,compared with those in group C (P ＜0.05),the liver APN levels between groups M and S was no significant difference(P ＞0.05). Conclusion The long-term excessive intake of MUFA and SFA can induce peripheral and hepatic insulin resistance,resulting in NASH.Effects ofMUFA on plasma glucose and lipid levels,the fat content ofliver and IR are significantly lower than those of SFA.MUFA may improve hepatic IR and inflammatory infiltration by regulating the secretion of adipokines.

【 Key words 】 Non-alcoholic steatohepatitis Monounsaturated fatty acids Adipokines Insulin resistance

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是臨床最常見的慢性肝病之一，被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是 NAFLD 進(jìn)展的重要階段，單純性脂肪肝進(jìn)展為 NASH 后可進(jìn)一步經(jīng)纖維化發(fā)展為肝硬化，甚至發(fā)生肝癌。NASH 發(fā)病機(jī)制包括胰島素抵抗（IR）、慢性炎癥反應(yīng)、脂肪因子功能紊亂、脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激等[1]。研究已證實，長期攝入過量的脂肪酸可誘發(fā)營養(yǎng)性肥胖，其發(fā)病與 IR 密切相關(guān)，而不同類型脂肪酸對胰島素敏感性的影響則不盡相同。其中，飽和脂肪酸（SFA）可通過直接激活 4 型 Toll樣受體（TLR4）信號通路介導(dǎo) IR[2]，而富含單不飽和脂肪酸（MUFA）的地中海飲食則可改善胰島素敏感性，減少發(fā)生代謝綜合征、2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險[3]。脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子如 TNF-α、IL-6、瘦素（LP）和脂聯(lián)素（APN）等，可通過介導(dǎo)或參與不同的信號通路，影響肝臟胰島素敏感性。本研究通過觀察富含 MUFA 的高脂飲食對 NASH大鼠胰島素敏感性的影響，比較血清和肝臟脂肪因子的變化，探討飲食攝入 MUFA 影響 NASH 階段肝臟胰島素敏感性可能的分子機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 實驗動物及試劑 30 只雄性 SD 大鼠，體重 140～160g，由中國科學(xué)院實驗動物中心提供。實驗試劑：豬油購自本地農(nóng)貿(mào)市場，橄欖油購于上?；瘜W(xué)試劑商店，ELISA 試劑盒為美國 R&D 公司產(chǎn)品，胰島素受體底物-1 （IRS-1） 多克隆抗體為美國 Millipore 公司產(chǎn)品，RIPA 裂解液、蛋白定量試劑盒為上海碧云天生物公司產(chǎn)品，酶標(biāo)儀為芬蘭 Thermo 公司產(chǎn)品，凝膠成像分析系統(tǒng)為美國 Alpha 公司產(chǎn)品，光學(xué)顯微鏡為日本 Olympus公司產(chǎn)品。

1.2 方法

1.2.1 分組及模型建立 （1）30 只 SD 大鼠用普通飼料正常喂養(yǎng)1周后按照隨機(jī)數(shù)字表法分為正常飲食組（C組）、MUFA 飲食組（M 組）和 SFA 飲食組（S 組），每組10 只，稱重后分別予普通飼料、富含 MUFA 和富含 SFA的高脂飼料喂養(yǎng) 12 周。兩組高脂飲食（HFD）配方為88%普通飼料+10%脂肪酸+2%膽固醇，脂肪酸成分分別為富含 MUFA 的橄欖油[MUFA 82.3%，SFA 9.9%，多不飽和脂肪酸（PUFA）7.6%] 和富含 SFA 的豬油 （SFA42.7%，MUFA45.6%，PUFA8.5%）。已知每 100g 橄欖油和豬油的熱量分別約為 899kcal和 897kcal，即兩者所提供熱量基本相同。造模開始后最初2周記錄每日進(jìn)食量，每 2 周稱重并記錄體重。12 周后到達(dá)造模終點，禁食12h 并稱重，各組大鼠予 3%戊巴比妥鈉溶液 30mg/ kg，麻醉后自下腹部經(jīng)腹中線開腹，腹主動脈無菌注射器采血，收集于無致熱源試管中，室溫靜置半小時后，于低溫高速離心機(jī) 3 000r/min 離心 15min，取血清，分裝后置于-80℃冰箱保存；迅速摘除肝臟組織，稱肝臟濕重 ，計 算 IBM（體 重/身 長2）和 肝 指 數(shù)（肝 臟 濕重/體重×100%）。切取肝右葉相同部位肝臟組織約1cm×1cm×0.5cm，置于 10% 中性甲醛液中固定，石蠟包埋，制備 2μm 厚的切片，HE 染色后光鏡下觀察；取肝右葉適度大小組織塊，分裝于凍存管內(nèi)，置于-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2 生化指標(biāo)檢測 （1）應(yīng)用全自動生化分析儀檢測ALT、AST、TG、TC、空腹 血糖（FPG）和 胰 島 素（INS）水平，計算穩(wěn)態(tài)模式評估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）[FBG（mmol/L）×INS（ng/ml）/22.5]。（2）用 PBS 制 備 10%大鼠肝勻漿，酶法測定游離脂肪酸（FFA）含量，ELISA法測定 TG 含量。（3）ELISA 法檢測血清和肝臟組織勻漿的 TNF-α、IL-6、LP 和 APN 水平。

1.2.3 肝臟組織病理檢查及 NAS 評分標(biāo)準(zhǔn) 由病理科醫(yī)師讀片，根據(jù) NAFLD 活動度積分（NAS）評價肝臟脂肪變性、炎癥浸潤及壞死程度，判斷是否達(dá)到 NASH 診斷標(biāo)準(zhǔn)。NAS 積分為 0～8 分，標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）肝脂肪變性：肝組織脂肪變性占所獲肝組織標(biāo)本量的范圍＜5%計 0 分；5%～33%計 1 分；34%～66%計 2 分；＞66%計 3分；（2）小葉內(nèi)炎癥（200 倍鏡下計數(shù)壞死灶）0 分：無；1分：＜2 個，2 分：2～4 個，3 分：＞4 個；（3）肝細(xì)胞氣球樣變：0 分：無；1 分：少量氣球樣變細(xì)胞；2 分：多見。NAS積分=1+2+3（NAS＜3 分可排除 NASH，NAS＞4 分則可診斷為 NASH，介于兩者之間為 NASH 可能。

1.2.4 Western Blot半定量肝臟 IRS-1 蛋白表達(dá) 取肝組織標(biāo)本勻漿后加入 RIPA 裂解液提取組織蛋白，BCA法蛋白定量；每泳道 50μg 蛋白標(biāo)本上樣，電轉(zhuǎn)移至PVDF 膜后 進(jìn) 行封閉 ，β -Actin 抗 體 （1∶500 稀 釋）及IRS-1 抗體（1∶500 稀釋）4℃過夜；洗滌后，辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗（1∶1 000 稀釋）室溫孵育共 3h，ECL 檢測、發(fā)光及顯影。應(yīng)用 Image J 軟件進(jìn)行圖像處理，得到灰度比值進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用 SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，3 組比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較方差齊時采用 LSD-t檢驗，方差不齊時采用Tamhane’s檢驗。

2 結(jié)果

2.1 造模終點各組大鼠體重和肝指數(shù)比較 見表 1、2。由表 1、2 可見，造模過程中大鼠未出現(xiàn)死亡，3 組大鼠體重呈進(jìn)行性增長，每日進(jìn)食量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。自第 4 周起至 12 周造模終點，M 組和S 組大鼠體重均大于 C 組（均 P＜0.05），自第 8 周起，S組體重大于 M 組（均 P＜0.05）。12 周時，M 組和 S 組大鼠 IBM 和肝指數(shù)均高于 C 組（均 P＜0.05），S 組與 M 組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 造模過程中不同時點大鼠體重比較（g）

表2 造模終點 3 組大鼠體重、IBM 和肝指數(shù)比較

2.2 3 組大鼠血清生化指標(biāo)和 HOMA-IR 比較 見表 3。

表3 各組大鼠血清生化指標(biāo)和 HOMA-IR 比較

由表 3可見，與 C 組相比，M 組和 S組大鼠血清TG、TC、FPG 和 INS 水平均升高，HOMA-IR 增加（均P＜0.05）；其中，M 組 TG、FPG、INS 和 HOMA-IR 均低于 S組 （均 P＜0.05）；與 C 組相比，M 組和 S 組大鼠 ALT、AST 均升高（均 P＜0.05），M 組 AST、ALT 水平均低于 S組（均 P＜0.05）。

2.3 各組大鼠肝組織 TG 和 FFA 含量比較 見表 4。

表4 各組大鼠肝組織 TG 和 FFA 含量比較

由表 4 可見，與 C 組比較，M 組和 S 組大鼠肝組織TG、FFA 含量均增加 （均 P＜0.05），M 組 TG、FFA 含量均低于 S 組（均 P＜0.05）。

2.4 3 組大鼠肝臟組織病理檢查所見 見圖 2、表 5。

由圖 2、表 5 可見，C 組大鼠肝組織無異常改變，12周時M組和S組大鼠肝組織均發(fā)生彌漫性脂肪變性，主要表現(xiàn)為以小泡為主的混合型脂肪變性，M組脂肪變輕于 S組；S組均發(fā)生小葉內(nèi)炎癥，以單核細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤明顯，并出現(xiàn)融合成片的炎癥壞死灶，M組炎癥浸潤程度較輕，組織壞死融合不明顯；兩組均出現(xiàn)明顯的肝細(xì)胞氣球樣變；S組和 M 組大鼠均發(fā)生NASH，兩組 NAS 積分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 3 組大鼠血清和肝臟 TNF-α、IL-6、LP 及 APN 水平比較 見表6。

由表 6可見，與 C 組比較，S組大鼠肝臟和血清TNF-α 水平均升高，M 組僅肝臟 TNF-α 水平升高（均P＜0.05），且與 S 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。與C 組比較，M 組和 S 組大鼠血清 LP 水平均升高,且 M 組低于 S 組（均 P＜0.05），M 組與 S 組血清和肝臟 APN 水平均下降，其中，M 組血清 APN 水平高于 S 組（均 P＜0.05）。M 組血清 TNF-α 水平雖與 C 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），但低于 S 組（P＜0.05）。

2.6 3 組大鼠肝臟 IRS-1 蛋白表達(dá)情況 見圖 3。

圖2 3 組大鼠肝臟組織病理檢查所見（HE 染色，×200）

表5 各組大鼠肝臟病理 NAS 積分情況[只（%）]

表6 3 組大鼠血清和肝臟 LP、APN、TNF-α 和 IL-6 水平比較

圖3 各組大鼠肝臟 IRS-1 蛋白的表達(dá) （與 C 組比較，*P＜0.05；與S 組比較，△P＜0.05）

由圖 3 可見，與 C 組比較，12 周時，M 組和 S 組大鼠肝臟 IRS-1 蛋白表達(dá)均降低（均 P＜0.05）；其中，M組較 S 組相比上調(diào)約 60%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

NASH 是 NAFLD 進(jìn)展的關(guān)鍵階段，肝臟發(fā)生炎癥浸潤及纖維化后，在多種因素的作用下可進(jìn)一步向肝硬化甚至肝癌進(jìn)展。筆者既往的研究已證實，予含 10%豬油的高脂飲食 12 周，可成功誘導(dǎo)與肥胖相關(guān)的 NASH大鼠模型[4]。長期高熱量的高脂飲食可導(dǎo)致肥胖、IR、糖耐量受損、高脂血癥、高 LP 血癥及促炎性細(xì)胞因子增加等[5]。NAFLD 相關(guān)的肝臟 IR 與心血管疾病及 2 型糖尿病的等發(fā)病風(fēng)險存在密切關(guān)系[6]。一方面，外周 IR 可促進(jìn)肝臟內(nèi)脂肪堆積，是 NAFLD 發(fā)病的重要誘發(fā)因素之一；另一方面，肝臟異位脂肪及其代謝產(chǎn)物可直接參與介導(dǎo)肝臟 IR，與 NAFLD 的病程進(jìn)展密切相關(guān)。脂質(zhì)介導(dǎo) IR 主要通過兩種機(jī)制：（1）肝臟甘油二酯（DCG）介導(dǎo)的蛋白激酶（PKC）激活作用，通過抑制具有激活 IRS作用的胰島素受體激酶磷酸化，損害下游的胰島素信號通路；（2）SFA 介導(dǎo)的 IR 則通過激活 TLR4 信號通路，誘導(dǎo)神經(jīng)酰胺的自我合成增加，抑制 Akt磷酸化，產(chǎn)生胰島素信號抑制作用[6]。

近年，針對不同類型脂肪酸對 NAFLD 影響的研究已成熱點。SFA 已被證實可直接損害胰島素敏感性，其可作為配體直接激活 TLR4 信號通路，促進(jìn) TNF-α、IL-6 等的釋放，誘導(dǎo)慢性炎 癥的發(fā)生，并加重 IR[2]。富含MUFA 的橄欖油可使 HFD 誘導(dǎo)的肥胖小鼠體重減輕，血清 TG、轉(zhuǎn)氨酶下降，并使肝臟脂肪含量顯著減少[7]。MUFA 可降低糖尿病人群的血清 LDL、TG 和 FBG 水平，并使 HDL 明顯升高[8]。本研究結(jié)果顯示，兩組等熱量的 HFD 均可引起大鼠體重進(jìn)行性增長并發(fā)生肥胖，但M 組大鼠體重和肝指數(shù)的增長程度小于 S組，提示在等熱量情況下 MUFA 可減少肥胖個體外周及肝臟脂肪堆積。最近，研究者對伴有 2型糖尿病或≥3種心血管疾病危險因素的肥胖人群，予富含橄欖油的地中海飲食5年后發(fā)現(xiàn)，該組體重較低脂飲食對照組下降，進(jìn)而指出除熱量和脂肪酸數(shù)量外，脂肪酸類型對肥胖個體的糖脂平衡產(chǎn)生重要影響[9]。本研究結(jié)果還顯示，盡管兩組HFD大鼠均達(dá)到 NASH 診斷標(biāo)準(zhǔn)，且出現(xiàn)糖耐量異常及肝細(xì)胞受損，但 M 組血脂、血糖和轉(zhuǎn)氨酶水平均低于 S 組，肝臟的 TG、FFA 含量以及脂肪變和炎性浸潤程度明顯較輕。兩組 NASH 大鼠均出現(xiàn) IR，表現(xiàn)為 HOMA-IR 增加，肝臟 IRS-1 表達(dá)下降，但是 M 組的 IR 程度輕于 S組，表明在長期飲食攝入等熱量 SFA 和 MUFA 誘發(fā)NASH 時，MUFA 對肥胖個體胰島素敏感性的損害輕于SFA，其可能是通過調(diào)節(jié) IRS 介導(dǎo)的 DCG-PKC 通路實現(xiàn)的。近期研究發(fā)現(xiàn)，TLR4 基因敲除小鼠予 SFA 和MUFA 飲食后均可導(dǎo)致肝臟 IR，故認(rèn)為兩者可能通過激活 DCG-PKC 以抑制 IRS 介導(dǎo)的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而非通過 TLR4 信號通路影響胰島素敏感性[10]。

作為儲能場所和內(nèi)分泌器官，脂肪細(xì)胞不僅參與機(jī)體能量代謝，還可分泌多種脂肪細(xì)胞因子，包括 LP、APN、TNF-α 及 IL-6 等[11]。TNF-α 可作用于肝細(xì)胞上的相應(yīng)受體，通過誘導(dǎo) IRS-1/IRS-2 絲氨酸磷酸化、抑制其酪氨酸磷酸化，損害胰島素信號通路，加重 IR；亦可通過下調(diào) APN、IRS-1 等的表達(dá)損害胰島素敏感性。IL-6 可通過抑制 IRS-1、GLUT4 等的表達(dá)來引發(fā)肝臟 IR。LP 可刺激脂肪組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 TNF-α、IL-6等，進(jìn)而促進(jìn)單純性脂肪肝向 NASH 轉(zhuǎn)變。APN 可抑制TNF-α 的合成，減少肝臟脂肪堆積和炎癥反應(yīng)[12]。本研究結(jié)果顯示，在 NASH 階段，兩組 HFD 大鼠肝臟 IRS-1表達(dá)出現(xiàn)不同程度下降的同時，血清及肝臟脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)出現(xiàn)相應(yīng)的變化：兩組大鼠均出現(xiàn)不同程度的血清 LP 和 TNF-α 增加，血清及肝臟 APN 減少，而 IL-6則無顯著增加；提示體循環(huán)中的瘦素抵抗及低脂聯(lián)素血癥可能對 NASH 階段的胰島素敏感性產(chǎn)生影響，而 IL-6 呈現(xiàn)出低水平表達(dá)，表明在該研究的 NASH 階段，脂肪因子及炎性細(xì)胞因子表達(dá)可能出現(xiàn)失衡狀態(tài)。MUFA可能通過對外周脂肪細(xì)胞體積的影響以及分泌功能的作用，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子的分泌；其分子機(jī)制可能是通過顯著抑制巨噬細(xì)胞及脂肪組織炎癥因子基因的 mRNA 表達(dá)，進(jìn)而降低促炎細(xì)胞因子的分泌，提高胰島素敏感性[13]。需指出的是，本文僅針對長期飲食攝入 HFD進(jìn)行研究，因為該造模過程更接近人類 NASH 發(fā)病的誘發(fā)模式。此過程中除脂肪細(xì)胞因子水平發(fā)生變化外，還應(yīng)考慮飲食攝入脂肪酸對腸粘膜通透性和腸道菌群等產(chǎn)生的影響[14]，并需要明確 HFD 相關(guān)腸源性內(nèi)毒素 血癥對 IR 的作用，這也提示該研究存在一定的局限性與不足。Pereira 等[13]通過對大鼠短期靜脈注射 MUFA、SFA發(fā)現(xiàn)，兩類脂肪酸均可誘發(fā)同等水平的肝臟及外周 IR，且肝臟 IR 先于外周 IR、炎癥和脂質(zhì)堆積等發(fā)生，DAGPKC 通路激活在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。由此可見，飲食來源脂肪酸對 IR 的影響是一個復(fù)雜的多因素參與的過程，除脂肪酸類型外，干預(yù)時間長短及干預(yù)途徑亦與 IR程度密切相關(guān)。本研究間接證實，脂肪酸通過激活DAG-PKC、抑制 IRS 表達(dá)干預(yù)肝臟胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響胰島素敏感性，這為未來 NAFLD 的治療策略中，針對肝臟 IR 進(jìn)行相關(guān)分子干預(yù)提供了方向。

綜上所述，長期、過量地攝入 SFA 和 MUFA 均可誘發(fā) NASH 發(fā)生，其中，MUFA 對糖脂代謝、肝臟脂肪含量及外周脂肪堆積等的影響程度顯著輕于 SFA。MUFA 可能通過參與調(diào)節(jié)脂肪因子分泌，減輕肝臟 IR 與炎癥浸潤。因此，通過對肥胖相關(guān)的 NAFLD 患者進(jìn)行生活方式干預(yù)，改變飲食攝入脂肪酸的類型，以適量的富含MUFA 飲食替代 SFA，可延緩 IR 相關(guān) NAFLD 的病程進(jìn)展，并可進(jìn)一步減少 2型糖尿病和心血管疾病等的發(fā)病風(fēng)險。

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Effect of monounsaturated fatty acids-rich diet on insulin sensitivity in rats with non-alcoholic steatohepatitis

LI Nan,XU Zhengjie,DUAN Xiaoyan,et al.
Department of Gastroenterology，Zhejiang Hospital，Hangzhou 310013,China

2016-12-16）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.11.2016-2113

王寶恩抗肝纖維化基金項目（20110006）

310013 杭州，浙江醫(yī)院消化內(nèi)科（李楠、鄭培奮）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化科（徐正婕、段曉燕）

徐正婕，E-mail：ajanexu@126.com