陳澄+楊智+蔡月明

【摘要】 目的：研究與觀察來氟米特對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者免疫調(diào)節(jié)與炎性狀態(tài)的影響情況。方法：選取2015年7月-2016年6月于本院進行治療的70例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各35例，對照組采用甲氨蝶呤進行治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用來氟米特進行治療，然后將兩組患者治療前后不同時間的免疫調(diào)節(jié)指標(biāo)與炎性應(yīng)激指標(biāo)進行比較。結(jié)果：治療前兩組患者的免疫調(diào)節(jié)指標(biāo)與炎性應(yīng)激指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而治療后不同時間觀察組的免疫調(diào)節(jié)指標(biāo)與炎性應(yīng)激指標(biāo)均優(yōu)于對照組，兩組差異比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）結(jié)論：在甲氨蝶呤的治療基礎(chǔ)上，使用來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者療效較單永甲氨蝶呤更為顯著，對免疫調(diào)節(jié)與炎性狀態(tài)的影響更好，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 來氟米特； 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎； 免疫調(diào)節(jié)； 炎性狀態(tài)

【Abstract】 Objective：To study and observe the influence of Leflunomide for the immunoregulation and inflammatory state of patients with rheumatoid arthritis. Method：70 patients with rheumatoid arthritis in our hospital from July 2015 to June 2016 were selected，they were divided into control group and observation group according to the method of random number table，35 cases in each group，the control group was treated with Methotrexate，the observation group was treated with Leflunomide on the basis of the control group，the immunoregulation indexes and inflammatory stress indexes of two groups at different time before and after the treatment were compared.Result：Before the treatment，the immunoregulation indexes and inflammatory stress indexes of two groups were no significant differences（P>0.05），while the immunoregulation indexes and inflammatory stress indexes of observation group at different time after the treatment were all better than those of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Compared with solely use Methotrexate，combined with Leflunomide in the treatment of patients with rheumatoid arthritis has better curative effect and impact in immune regulation and inflammatory state，so it is worthy of clinical application.

【Key words】 Leflunomide； Rheumatoid arthritis； Immunoregulation； Inflammatory state

First-authors address：Shenzhen Hospital of Peking University，Shenzhen 518036，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.13.011

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一類以炎性滑膜炎為主要表現(xiàn)的疾病，本病患者的關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)明顯，嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失[1-2]，而對本類患者的相關(guān)研究顯示，此類患者不僅僅存在炎性應(yīng)激而導(dǎo)致的機體表達指標(biāo)異常，且免疫調(diào)節(jié)也受多方面因素影響呈現(xiàn)異常表達，故上述兩方面的改善均是重要基礎(chǔ)與前提[3-4]。選取本院2015年7月-2016年6月70例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為研究對象，就來氟米特對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者免疫調(diào)節(jié)與炎性狀態(tài)的影響情況進行研究與觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月-2016年6月于本院進行治療的70例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各35例。對照組男11例，女24例；年齡41～65歲，平均（57.5±6.7）歲；病程5.5～92.0個月，平均（32.3±7.0）個月；X線分期：Ⅱ期11例，Ⅲ期17例，Ⅳ期7例。觀察男12例，女23例，年齡42～66歲，平均為（57.8±6.6）歲；病程5.0～93.0個月，平均為（32.6±6.9）個月；X線分期：Ⅱ期11例，Ⅲ期16例，Ⅳ期8例。兩組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的性別、年齡、病程及X線分期等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均在早期給予非甾體抗炎藥物治療，適當(dāng)補充維生素D、鈣質(zhì)、葉酸等物質(zhì)。對照組采用甲氨蝶呤進行治療，服用甲氨蝶呤1次/周，15 mg/次。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上，加用來氟米特進行治療，甲氨蝶呤的使用方法同對照組，加服來氟米特20 mg/次，1次/d。兩組均治療24周，且其他治療方法相同。然后將兩組患者治療前后不同時間的免疫調(diào)節(jié)指標(biāo)與炎性應(yīng)激指標(biāo)進行比較。

1.2.2 檢測方法 于治療前和治療后4、12及24周分別采集兩組患者的外周靜脈血送檢，患者均于空腹?fàn)顟B(tài)下進行血標(biāo)本的采集，將兩組的送檢血標(biāo)本采用流式細胞儀和醫(yī)用離心機進行處理，其中流式細胞儀檢測細胞免疫中的CD3+、CD4+及CD4/CD8比值，離心機離心后的血清部分則以ELISA試劑盒進行炎性應(yīng)激指標(biāo)（IL-17、IL-18及IL-27）的檢測，分別統(tǒng)計與比較兩組上述四個時間點的檢測結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后不同時間的免疫調(diào)節(jié)指標(biāo)比較 治療前兩組患者的CD3+、CD4+及CD4/CD8比值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后觀察組不同時間的CD3+、CD4+及CD4/CD8比值均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前后比較差異均有有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后不同時間的炎性狀態(tài)指標(biāo)比較 治療前兩組患者的血清IL-17、IL-18及IL-27比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；而治療后觀察組不同時間的血清IL-17、IL-18及IL-27均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在臨床十分常見，對其研究較多[5-7]，本病的關(guān)節(jié)局部炎性反應(yīng)明顯，導(dǎo)致機體的炎性應(yīng)激狀態(tài)突出，與炎性應(yīng)激相關(guān)的指標(biāo)也在此類患者中呈現(xiàn)異常表達[8-9]。而臨床類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的研究應(yīng)激指標(biāo)中，IL-17、IL-18及IL-27與之關(guān)系極為密切的指標(biāo)。IL-17可誘導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的黏附分子及其他細胞因子，達到促進促炎因子分泌的作用[10-11]。有研究認為巨噬細胞產(chǎn)生的IL-18對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥控制有一定作用[12-13]。IL-27則對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的炎性與免疫應(yīng)答均有直接的反應(yīng)價值[14-15]，因此對上述炎性應(yīng)激指標(biāo)的控制極為必要。另外，細胞免疫中的CD3+、CD4+及CD4/CD8比值對于機體的免疫調(diào)節(jié)具有積極的反應(yīng)價值[16-17]，對于疾病關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)有直接的反應(yīng)意義，因此對疾病的治療效果也有一定的評估價值。

臨床中采用各類藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的相關(guān)研究較多，甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，對二氫葉酸還原酶具有顯著的抑制效用，同時可阻止感染DNA 合成，是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常用藥物[18-19]。近些年，來氟米特在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的應(yīng)用研究極為常見。在甲氨蝶呤治療的基礎(chǔ)上，使用來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者療效更為顯著，可進一步降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)[20-22]。來氟米特是相對低毒的免疫抑制劑，能有效抑制炎性細胞和體液免疫能力，延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情進展[23]。研究發(fā)現(xiàn)，來氟米特經(jīng)吸收后能迅速在肝臟和腸壁內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物AL771726，阻止嘧啶合成效能，從而降低T、B淋巴細胞的增生速度，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生[24-25]。但是關(guān)于來氟米特對患者上述炎性狀態(tài)的控制及免疫狀態(tài)調(diào)節(jié)的具體研究相對不足，因此開展此方面的研究極為必要。

本文中筆者就來氟米特對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者免疫調(diào)節(jié)與炎性狀態(tài)的影響情況進行研究與觀察，結(jié)果示來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者療效顯著，不僅細胞免疫指標(biāo)的表達持續(xù)改善，且與炎癥反應(yīng)相關(guān)的幾類白細胞介素水平也持續(xù)降低，說明來氟米特對于本病患者的炎性狀態(tài)控制較高。分析原因，筆者認為與來氟米特抗增殖活性的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，同時其積極的抗炎作用也是其優(yōu)勢所在[26-27]。

綜上所述，來氟米特對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者免疫調(diào)節(jié)與炎性狀態(tài)的改善作用顯著，在甲氨喋呤治療的基礎(chǔ)上能進一步降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)，增強臨床治療效果，修復(fù)受損關(guān)節(jié)，促進功能恢復(fù)，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。

參考文獻

[1]林慶衍，陳莉瑩，陳娟，等.小劑量來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的長期療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2014，35（24）：5382-5384.

[2]李小蘭.潑尼松聯(lián)合來氟米特對老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎安全性及療效評估[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2015，31（25）：48，50.

[3]霍毓平，李從力，李中青，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合來氟米特治療37例活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].中國藥物與臨床，2013，13（4）：523-524.

[4]張劍，周曉莉.二烏止痛膏聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)疼痛效果觀察[J].山西中醫(yī)，2015，31（10）：51-52.

[5]曾遠強，張燕輝.來氟米特與美洛昔康治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果與安全性研究[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（4）：94-96.

[6]金小紅.來氟米特輔助治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的可行性研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2015，21（31）：139-140.

[7]周平.甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床療效及安全性[J].中國老年學(xué)雜志，2014，34（20）：5717-5718.

[8] Moon S J，Kim E K，Jhun J Y，et al.The active metabolite of leflunomide，A77 1726，attenuates inflammatory arthritis in mice with spontaneous arthritis via induction of heme oxygenase-1[J].Jour Transl Med，2017，15（1）：31.

[9] Park S K，Park S H，Lee M Y，et al.Cost-effectiveness Analysis of Treatment Sequence Initiating With Etanercept Compared With Leflunomide in Rheumatoid Arthritis：Impact of Reduced Etanercept Cost With Patent Expiration in South Korea[J].Clin Ther，2016，38（11）：2430-2446.

[10]張春華.甲氨蝶呤與來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（4）：511-513.

[11]樓宇舫，裘昊.活血益氣方聯(lián)合來氟米特治療氣血不足型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者CRP、RF水平的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2015，42（12）：2339-2441.

[12]施青，王美美.來氟米特對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)滑膜IL-17和RANKL表達的影響[J]. 江蘇醫(yī)藥，2014，40（5）：515-518.

[13]苗莉，楊寶中.酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者部分促炎因子水平的變化及意義[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2013，10（10）：1225-1226.

[14]何芳.導(dǎo)痰湯加減治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察及對患者免疫功能IL-17和OPG水平的影響[J].四川中醫(yī)，2016，34（8）：157-159.

[15] Hodkinson B，Magomero K R，Tikly M.Combination leflunomide and methotrexate in refractory rheumatoid arthritis：a biologic sparing approach[J].Ther Adv Musculoskelet Dis，2016，8（5）：172-179.

[16 劉彥卿，李振彬，耿麗芬.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血小板參數(shù)與免疫炎癥指標(biāo)的相關(guān)性及其臨床意義[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2015，27（1）：64-68.

[17] 周芳，邱明義，段曉.清熱涼血養(yǎng)陰祛風(fēng)法對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠外周血T淋巴細胞亞群及相關(guān)細胞因子TNF-α、IL-β1的研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，16（10）：41-43.

[18] SevimLi N，Karadag R，Madenci E，et al.Ocular surface findings in patients with rheumatoid arthritis under methotrexate or biological agent therapy[J].Cutaneous & Ocular Toxicology，2017，36（1）：48-51.

[19]王旻晉，武永康，林輝.甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施[J].華西醫(yī)學(xué)，2013（6）：940-943.

[20]陸璧.甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].河北醫(yī)藥，2014（20）： 3132-3133.

[21]李春萍.小劑量潑尼松聯(lián)合甲氨蝶呤或來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效觀察[J].中國藥物與臨床，2013，13（10）：1362-1363.

[22]盧紅平.來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（18）：1979-1980.

[23]孫瑩.潑尼松聯(lián)合來氟米特治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及安全性[J].實用藥物與臨床， 2014（11）：1497-1499.

[24]胡艷婷，丁寧，范大志，等.中國人群中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血T細胞亞群表達的Meta分析[J].安徽醫(yī)藥，2015，19（6）：1086-1090.

[25] Gińdzieńska-Sie?kiewicz E，Radziejewska I，Domys?awska I，et al.Changes of glycosylation of IgG in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate[J]. Advances in Medical Sciences，2016，61（2）：193-197.

[26]梅序橋，吳阿陽，鄭燕蘋，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血T淋巴細胞亞群CD4+/CD8+表達的意義[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12（21）：3144-3146.

[27]侯麗，沈波.調(diào)節(jié)性T細胞免疫抑制與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制相關(guān)研究進展[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2013，42（3）：179-182.

（收稿日期：2017-03-07） （本文編輯：周亞杰）