王小欽

●述 評

正確理解和應(yīng)用臨床實(shí)踐指南

王小欽

臨床實(shí)踐指南的價值已經(jīng)深入人心，多數(shù)醫(yī)師和患者都愿意遵照指南來進(jìn)行診斷和治療。但是指南的數(shù)量逐年增加，而且針對同一問題有多個指南，讓人不知如何取舍，也有的專家認(rèn)為指南束縛了個體化治療、遏制了創(chuàng)新，因而排斥指南。所以，在合理應(yīng)用指南之前，應(yīng)該首先知曉一些基本的概念和應(yīng)用原則，防止出現(xiàn)盲目無條件接受或全盤否定這些極端做法。

1 臨床實(shí)踐指南內(nèi)涵的變遷

由于各地區(qū)和各醫(yī)師之間醫(yī)療水平存在差異，有必要制定規(guī)范的指導(dǎo)醫(yī)療實(shí)踐的文件。我國20世紀(jì)80年代開始制定診療常規(guī)，委托某一領(lǐng)域比較著名的專家撰寫，由衛(wèi)生管理機(jī)構(gòu)統(tǒng)一發(fā)布。20世紀(jì)90年代以后由一個專家小組討論后撰寫，稱為非正式專家共識性聲明。既往這些均稱為臨床實(shí)踐指南，但現(xiàn)在對實(shí)踐指南有了明確和公認(rèn)的定義，上述診療常規(guī)、非正式專家共識聲明不再是嚴(yán)格意義上的臨床實(shí)踐指南。

從美國醫(yī)學(xué)研究所（IOM）對臨床實(shí)踐指南的定義的變化，我們可以看出臨床實(shí)踐指南的內(nèi)涵已經(jīng)發(fā)生了顯著的變化。1990年IOM的定義是：系統(tǒng)開發(fā)的多組指導(dǎo)意見，幫助醫(yī)生和患者針對具體臨床問題作出恰當(dāng)處理和決策，從而選擇合適的衛(wèi)生保健服務(wù)[1]。2011年IOM的定義是：通過系統(tǒng)綜述生成的證據(jù)以及對各種備選方案進(jìn)行利弊評價和權(quán)衡之后提出的最優(yōu)推薦意見[2]。該定義強(qiáng)調(diào)了循證醫(yī)學(xué)方法的重要性，要求在尋找相應(yīng)的證據(jù)和通過系統(tǒng)的文獻(xiàn)評價、權(quán)衡利弊后提出推薦意見。

2014年6 月1日起美國國立指南文庫收錄指南的標(biāo)準(zhǔn)也隨之發(fā)生了變化，現(xiàn)在的收錄標(biāo)準(zhǔn)是[3]：系統(tǒng)方法制定的指南、證據(jù)是基于系統(tǒng)綜述的方法（應(yīng)用了系統(tǒng)綜述方法、描述了全面的證據(jù)檢索方法、有證據(jù)總結(jié)表、有證據(jù)和推薦意見相關(guān)性的證據(jù)概要表）、由政府或醫(yī)療機(jī)構(gòu)組織發(fā)起制定的（非個人）、包括各種推薦意見的利弊和可以備選的建議、5年內(nèi)制定或修訂的新版本。

從國際上公認(rèn)的臨床實(shí)踐指南定義和著名的指南文庫收錄標(biāo)準(zhǔn)，可以看到現(xiàn)在的臨床實(shí)踐指南是基于循證醫(yī)學(xué)方法制定的循證臨床實(shí)踐指南。但是，現(xiàn)階段國內(nèi)制定的多數(shù)指南仍以非正式專家共識聲明為主，循證指南還較少，是我們需要努力的一個方向。

2 臨床實(shí)踐指南制定方法的標(biāo)準(zhǔn)化

國際上有許多專門制定指南的組織，比較著名的有英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、國際指南協(xié)作網(wǎng)（Guidelines International Network，GIN）、美國IOM、世界衛(wèi)生組織（WHO）、蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）等。各個機(jī)構(gòu)都提出各自制定指南的步驟和標(biāo)準(zhǔn)，歸納起來包括：確定指南范疇、成立指南制定小組、簽署利益沖突聲明、提出具體臨床問題、檢索文獻(xiàn)選擇合格的研究、以系統(tǒng)綜述的方法進(jìn)行證據(jù)綜合、評價證據(jù)質(zhì)量、通過專家共識方法形成推薦意見內(nèi)容和推薦強(qiáng)度、撰寫和發(fā)布指南、定期更新[4]。

制定臨床實(shí)踐指南最關(guān)鍵的步驟和核心包括：系統(tǒng)全面地收集證據(jù)，對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價和分級，根據(jù)證據(jù)的級別，以及根據(jù)臨床實(shí)際情況、醫(yī)療資源、成本效益、患者價值觀等全面權(quán)衡利弊后提出指南的推薦意見及其推薦強(qiáng)度。

3 證據(jù)等級與推薦強(qiáng)度的關(guān)系

經(jīng)過全面檢索文獻(xiàn)、篩選文獻(xiàn)后把需要的證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，得出證據(jù)體（evidence body），然后對這些證據(jù)體進(jìn)行質(zhì)量分級?，F(xiàn)在常用的證據(jù)質(zhì)量分級方法是GRADE（grading of recommendations assessment,development and evaluation）方法，該證據(jù)分級系統(tǒng)把證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低4個級別。一般而言，高級別的證據(jù)是強(qiáng)推薦，低級別證據(jù)是弱推薦，但是并不一定是一一對應(yīng)的關(guān)系。除了證據(jù)質(zhì)量級別以外，還要權(quán)衡干預(yù)措施應(yīng)用后的利弊、患者的價值觀和偏好、衛(wèi)生資源使用和分布情況等（圖1）。從證據(jù)到形成推薦意見，需要應(yīng)用專家共識方法來達(dá)成一致的推薦意見，正式的專家共識方法包括德爾菲法、共識形成會議法、名義群體法等。所以，在臨床實(shí)踐指南的制定過程中仍需要專家共識的方法，是制定過程中不可缺少的步驟。專家共識達(dá)成后，在指南中以1A、1B、1C、2A、2B、2C來表示推薦強(qiáng)度和證據(jù)質(zhì)量，1代表強(qiáng)推薦，2代表弱推薦，A、B、C代表證據(jù)質(zhì)量等級。證據(jù)質(zhì)量較差的C級證據(jù)可以是強(qiáng)推薦（1C），而A級證據(jù)也可以是弱推薦（2A）。例如，妊娠婦女合并免疫性血小板減少癥，需要進(jìn)行治療時可以首選靜脈用大劑量丙種球蛋白（1C）[5]，雖然沒有系統(tǒng)綜述或隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）等高質(zhì)量的證據(jù)支持，但是因?yàn)榘踩愿?，醫(yī)師和患者接受程度高，觀察性研究發(fā)現(xiàn)有一定的療效，證據(jù)等級為C，但是推薦強(qiáng)度為強(qiáng)推薦。

圖1 從證據(jù)到指南推薦意見的過程

同一證據(jù)在不同的國家、不同地區(qū)、不同醫(yī)療資源、不同人群中都可能有不同的推薦強(qiáng)弱。例如，某新靶向藥物，證據(jù)質(zhì)量為高級別，國外為首選藥物，但是國內(nèi)還沒有上市，則無法應(yīng)用，在國內(nèi)指南中只能是弱推薦，而首選其他藥物；某一項昂貴的檢查，在診斷和隨訪腫瘤中證據(jù)為高級別，但是國內(nèi)沒有納入醫(yī)療保險，或者邊遠(yuǎn)地區(qū)根本就沒有相應(yīng)設(shè)備，則國內(nèi)指南只能是弱推薦。所以，需要制定適合國情的中國指南就不能簡單翻譯國外指南，這也是需要制定基層社區(qū)醫(yī)院、邊遠(yuǎn)地區(qū)醫(yī)院指南的原因之一。

4 臨床實(shí)踐指南應(yīng)用中存在的問題

目前針對同一問題有不同的指南，質(zhì)量也良莠不齊，臨床醫(yī)師需要對指南的質(zhì)量進(jìn)行評價，然后選擇高質(zhì)量的指南應(yīng)用于臨床，選擇和評價指南是臨床醫(yī)師應(yīng)該掌握的基本技能之一。

現(xiàn)在臨床指南數(shù)量龐大、內(nèi)容復(fù)雜，是不利于臨床實(shí)施和應(yīng)用的原因之一。例如，2005年國外對某家醫(yī)院急診24h醫(yī)療服務(wù)的統(tǒng)計結(jié)果顯示，與其中18例患者具有的44種需要馬上處理的病癥相關(guān)的國家指南長達(dá)3 679頁，而閱讀這些指南就需要5d時間[6]。如何把各個指南融會貫通、合理選擇和應(yīng)用也是臨床醫(yī)生應(yīng)該掌握的一個重要技能。

但是也存在有的臨床問題已經(jīng)有明確的指南推薦意見，臨床醫(yī)師就是不采納的情況。例如，國內(nèi)輸血前常規(guī)應(yīng)用地塞米松或非那根預(yù)防輸血相關(guān)的急性過敏反應(yīng)，其實(shí)并沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指南推薦，但是臨床醫(yī)師還是按照多年習(xí)慣預(yù)防性用藥。有1項RCT研究把輸血患者分為輸血前應(yīng)用非那根和安慰劑兩組，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性應(yīng)用非那根并不能減少輸血反應(yīng)。多項回顧性研究也發(fā)現(xiàn)預(yù)防性應(yīng)用地塞米松不能減少過敏反應(yīng)。根據(jù)這些文獻(xiàn)證據(jù)，在2012年發(fā)表的英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會制定的“急性輸血反應(yīng)調(diào)查和處理指南”中指出“輸血前沒有證據(jù)支持常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素”[7]。但是臨床醫(yī)師還是常規(guī)預(yù)防性用藥，究其原因，可能是醫(yī)師對指南不熟悉，或者是慣性思維、態(tài)度保守等因素阻礙了該指南推薦意見的臨床實(shí)施，所以指南的推廣、傳播、實(shí)施非常重要，比制定一項新指南更重要和困難。

國外一些指南制定嚴(yán)謹(jǐn)，內(nèi)容全面，很受醫(yī)師的歡迎，所以國內(nèi)一些指南僅僅是簡單地翻譯國外指南，直接拿來應(yīng)用，但是因?yàn)榇嬖诨颊邇r值觀、衛(wèi)生資源分布、醫(yī)療保險等問題，可能并不完全適用于國人，需要經(jīng)過正規(guī)的改編才可以應(yīng)用。

5 臨床實(shí)踐指南的應(yīng)用原則和注意事項

臨床醫(yī)師在應(yīng)用指南時要掌握一些基本的原則和方法。

5.1 指南眾多，如何選擇高質(zhì)量的指南 指南制定、發(fā)表和評價工具（AGREEⅡ）是現(xiàn)在較公認(rèn)的指南質(zhì)量評價方法，包括6個領(lǐng)域23個條目。對每個條目進(jìn)行1～7分的評分，最后進(jìn)行綜合評分，分值越高，質(zhì)量越好。需要2～4個人對每項進(jìn)行獨(dú)立評分，比較麻煩，所以適用于細(xì)致、研究性的評價[8]。在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師可以對照下列幾條對指南的真實(shí)性和實(shí)用性進(jìn)行快速評價，而不進(jìn)行復(fù)雜的評分：真實(shí)性主要包括該指南是否包括近12個月以來最新、最全面的文獻(xiàn)證據(jù)，并采用科學(xué)的方法如系統(tǒng)綜述等方法對這些證據(jù)進(jìn)行分析、評價和分級；每一條推薦意見均有推薦分級、文獻(xiàn)出處；實(shí)用性主要指是否包含了全部可能應(yīng)用的人群（如兒童、孕婦等特殊人群），是否包含了生命質(zhì)量、成本費(fèi)用等各種患者關(guān)心的結(jié)局指標(biāo)?？傮w而言，循證指南的質(zhì)量高于專家共識。

5.2 指南應(yīng)用的基本原則 如果患者的病情符合指南推薦的應(yīng)用條件，應(yīng)該盡量采用指南的建議，特別是強(qiáng)推薦的意見，證據(jù)等級為A級的指南意見更要優(yōu)先考慮和應(yīng)用，沒有特殊的理由不應(yīng)該拒絕應(yīng)用。

5.3 指南與個體化治療并不矛盾 指南并非法規(guī)，而是推薦建議，根據(jù)個人經(jīng)驗(yàn)、患者具體情況可以不采用。指南往往不適用于復(fù)雜的、有多種合并癥的患者，這時臨床醫(yī)師應(yīng)該以患者為中心，個體化決策，可以超越指南，以期達(dá)到最佳療效。例如，對于慢性病貧血、腎性貧血的患者，促紅細(xì)胞生成素治療是指南強(qiáng)推薦的意見，但是如果該患者以前有血栓形成史，屬于容易發(fā)生栓塞的高危人群，則要慎重選擇，即使應(yīng)用也需要減量，不能完全按照指南提供的參考劑量，因?yàn)樵撍幱性黾铀ㄈ娘L(fēng)險。

5.4 當(dāng)多個指南的推薦意見不同時，要結(jié)合國情、患者意愿、醫(yī)療條件等綜合考慮 例如，美國指南認(rèn)為血小板計數(shù)與新生兒出血發(fā)生率沒有明確的因果關(guān)系，25%新生兒的血小板計數(shù)＜150×109/L，發(fā)生大出血的概率很低，有的新生兒血小板計數(shù)正常，但仍發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血。所以美國指南認(rèn)為沒有證據(jù)支持所謂的分娩前后安全閾值是多少，也沒有對新生兒血小板計數(shù)提出安全閾值[5]。但是荷蘭指南提出麻醉、新生兒安全的血小板閾值為＞50×109/L。結(jié)合中國國情，醫(yī)患關(guān)系比較緊張，臨床醫(yī)師應(yīng)該采用比較保守的安全閾值，即檢測新生兒血小板計數(shù)，使之＞50×109/L，低于該值時應(yīng)該給予治療。所以，臨床醫(yī)師處理患者時要結(jié)合臨床實(shí)際、結(jié)合患者個體情況、醫(yī)療環(huán)境等綜合判斷，進(jìn)行臨床決策，不能一味依賴指南，也不能置之不理。當(dāng)有多個指南意見不同時，要科學(xué)、合理決策。

5.5 如何應(yīng)用國外指南 國外許多指南制定嚴(yán)謹(jǐn)、質(zhì)量可靠，深受廣大醫(yī)師的喜愛，但在應(yīng)用時要注意國內(nèi)的適用性。由于不同國家或地區(qū)間文化、經(jīng)濟(jì)的差異，即使是基于相同的證據(jù)也可能會導(dǎo)致推薦意見的差異，這意味著在一定環(huán)境下產(chǎn)生的指南可能并不適合于另一環(huán)境，需要結(jié)合國情改編后應(yīng)用。例如，美國輸血指南提出對于成人慢性貧血患者的輸血指征是Hb＜70～80g/L，而國內(nèi)由于血源緊張和患者對長期輸血有恐懼心理，一般為Hb＜60g/L方輸血，多數(shù)患者可以耐受，沒有顯著的不良反應(yīng)。又如，世界各國指南均推薦急性心肌梗死后早期數(shù)小時進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，但我國絕大多數(shù)基層醫(yī)院沒有條件開展這項治療，這時采用藥物治療就是首選的方法。國際上正規(guī)的指南改編方法有指南改編（ADAPTE）協(xié)作組提出的利用現(xiàn)有指南改編、制定高質(zhì)量指南的一整套方法[1]。

5.6 指南不會阻礙創(chuàng)新 臨床醫(yī)師不應(yīng)該以個體化治療、需要創(chuàng)新為借口，抗拒學(xué)習(xí)和應(yīng)用指南。臨床醫(yī)師的學(xué)習(xí)有幾個過程：首先是學(xué)習(xí)基本原理，機(jī)械地應(yīng)用和模仿，在初級階段很難因地制宜運(yùn)用；然后是在實(shí)踐中加深對知識的理解，了解應(yīng)用環(huán)境和應(yīng)用條件，比較熟練和靈活地運(yùn)用各種知識，包括指南；最后才能達(dá)到依據(jù)常識、證據(jù)、想象、指南等，快速、直覺地做出專家型的推理和判斷的階段，只有這個階段才可能出現(xiàn)保障患者安全條件下的創(chuàng)新。所以臨床醫(yī)師只有在學(xué)習(xí)指南、熟悉指南后，才能在復(fù)雜的條件下做出快速、正確的判斷，達(dá)到專家級水平，才可能創(chuàng)新，指南并不會遏制創(chuàng)新[6]。

5.7 臨床醫(yī)師在應(yīng)用指南的過程中可以從指南中尋找新的課題方向 比如美國免疫性血小板減少癥指南中大多數(shù)的推薦等級為1B、2B、1C、2C，很少有1A和2A推薦等級，說明證據(jù)來源的原始研究多數(shù)為觀察性研究，很少有RCT研究。因此，從指南中我們可以尋找到新的課題方向，如果只有C級證據(jù)，就是一個值得做的課題。這也是臨床醫(yī)師從證據(jù)使用者到證據(jù)提供者的轉(zhuǎn)變過程。

6 小結(jié)

總之，臨床醫(yī)師應(yīng)該十分重視指南的合理應(yīng)用，理解指南的內(nèi)涵、制定方法、證據(jù)等級與推薦強(qiáng)度、質(zhì)量評價方法、應(yīng)用原則等基本概念，才可能正確、科學(xué)地運(yùn)用好指南，做出精確的臨床決策。

[1]王小欽，王吉耀.循證臨床實(shí)踐指南的制定與實(shí)施[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2016:1-8.

[2]Institute of Med icine(US)Comm ittee on Standards for Develop ing Trustworthy Clinical Practice Guidelines,Graham R,Mancher M,et al.Clinical p ractice guidelines we can trust[M].Washing ton (DC):Nationa lAcadem ies Press(US),2011.

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[4]趙光杰,王小欽.如何循證制定臨床指南[J].中華內(nèi)科雜志,2015,54 (11):919-921.doi:10.3760/cm a.j.issn.0578-1426.2015.11.003.

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（本文轉(zhuǎn)載自《中華內(nèi)科雜志》2016年第55卷第12期）

《浙江醫(yī)學(xué)》對計量單位的要求

本刊執(zhí)行GB 3100～3102-1993《量和單位》中有關(guān)量、單位和符號的規(guī)定及其書寫規(guī)則，具體執(zhí)行可參照中華醫(yī)學(xué)會雜志社編寫的《法定計量單位在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用》。注意單位名稱與單位符號不可混用。組合單位符號中表示相除的斜線多于1條時應(yīng)采用負(fù)數(shù)冪的形式表示，組合單位中斜線和負(fù)數(shù)冪亦不可混用，如ng/kg/min應(yīng)采用ng·kg-1·min-1的形式，不宜采用ng/kg-1·min-1的形式。在敘述中應(yīng)先列出法定計量單位數(shù)值，括號內(nèi)寫舊制單位數(shù)值；如果同一計量單位反復(fù)出現(xiàn)，可在首次出現(xiàn)時注出法定與舊制單位換算系數(shù)，然后只列法定計量單位數(shù)值。血壓仍以mmHg表示。

本刊編輯部

10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2016.12.001

上海市第四輪公共衛(wèi)生三年行動計劃重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項目（15GW ZK0801）

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