周強++邵一川++干正琦++郭如雅++方立曙++張璐琰

[摘要] 目的 評估百令片治療糖尿病早期腎病的療效。 方法 選擇該院門診或住院的2型糖尿病早期腎病患者102例，隨機分為治療組與對照組，兩組均為51例。兩組患者均給予糖尿病飲食及常規(guī)治療，治療組額外予百令片 6片（2.7 g），3次/d，口服，16周為1療程。用藥前后測定患者的尿微量白蛋白/肌酐、血甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖、血肌酐含量及超敏CRP、GFR、TNF-α、TGFβ等指標。比較這些指標治療前后的差異。結果 治療組經(jīng)治療后超敏CRP、尿微量白蛋白/肌酐明顯下降，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。治療組患者血肌酐治療后有明顯下降（P<0.05），對照組血肌酐無明顯下降（P>0.05），兩組治療后比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組治療后低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯均較治療前差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），空腹血糖、糖化血紅蛋白均較治療前下降差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），但治療后兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組治療后GFR、血清炎癥標志物TNF-α和纖維化標志物TGFβ水平均得到改善。 結論 百令片能明顯減少糖尿病早期腎病患者的血肌酐、超敏CRP、尿微量白蛋白/肌酐、GFR、TNF-α；對早期糖尿病腎病有較好的輔助治療作用。

[關鍵詞] 糖尿病腎??；百令片；微量白蛋白尿； C反應蛋白

[中圖分類號] R692 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）02（b）-0010-04

Observation on Curative Effect of Bailing Tablets in Treatment of Early Diabetic Nephropathy

ZHOU Qiang1， SHAO Yi-chuan1， GAN Zheng-qi1， GUO Ru-ya1， FANG Li-shu1， ZHANG Lu-yan2

1.Endocrinology Department， Jiaxing First Hospital， Jiaxing， Zhejiang Province， 314001 China；2.Department of Ophthalmology， Jiaxing First Hospital， Jiaxing， Zhejiang Province， 314001 China

[Abstract] Objective To evaluate the curative effect of Bailing Tablets in treatment of early diabetic nephropathy. Methods 102 cases of patients with early type II diabetic nephropathy were randomly divided into two groups with 51 cases in each， both groups were given the diabetes dieting and routine treatment， the treatment group added the additional six bailing tablets， three times per day， oral， 16 weeks were a treatment course， before and after medication， the microalbuminuria/ creatinine， blood triglyceride， low density lipoprotein， fasting blood glucose， serum creatinine content and hypersensitivity CRP、GFR、TNF-α、TGFβ of patients were measured， and the differences before and after treatment were compared. Results After treatment， the hypersensitivity CRP and microalbuminuria obviously decreased in the treatment group（P<0.01）， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.01）， and after treatment， the serum creatinine in the treatment group obviously decreased（P<0.05）， and the serum creatinine in the control group was not obviously decreased， （P>0.05）， and there were no obvious differences between the two groups after treatment（P>0.05）， after treatment， the differences in the low density lipoprotein cholesterin and triglyceride before and after treatment were statistically significant（P<0.05）， and the differences in the fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin before and after treatment were obvious with statistical significance（P<0.01）， but the differences between the two groups after treatment were not statistically significant （P>0.05）， after treatment， the GFR， serum inflammatory marker TNF-α and fibrosis marker TGFβ level were improved in the two groups. Conclusion The bailing tablets can obviously decrease the serum creatinine， hypersensitivity CRP， microalbuminuria/ creatinine， GFR and TNF-α， which is of better adjunctive treatment function to the early diabetic nephropathy.

[Key words] Diabetic nephropathy； Bailing tablets； Microalbuminuria； C reactive protein

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最主要的微血管慢性并發(fā)癥之一，是目前引起終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）的首要原因[1]，最終導致糖尿病患者的死亡。據(jù)統(tǒng)計，其發(fā)病率逐年遞增，嚴重威脅人類的健康，且已成為全球性公共衛(wèi)生難題[2]。糖尿病早期腎病以微量白蛋白尿為特征，此期如果能及時發(fā)現(xiàn)，及時治療，可延緩糖尿病腎病的進展。臨床治療以改善腎小球動脈硬化，減少尿蛋白，保護腎功能為主。氧化應激和炎癥導致糖尿病腎病發(fā)病的主要替代途徑。許多研究評估了靶向這些途徑的藥物的藥效，都得到了喜人的結果[3-4]。目前很多研究均提示蟲草制劑對糖尿病腎病有一定的療效。百令片是人工發(fā)酵的冬蟲夏草制劑，具有補益肺腎，秘精益氣的作用。關于百令片治療糖尿病腎病的療效的研究相對較少，該研究通過百令片輔助治療糖尿病早期腎病，觀察其療效，探討其腎臟的保護作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年 9月—2016年 6月于該院門診及住院就診，診斷為2型糖尿病合并早期腎病患者共102例；納入標準：①2型糖尿病診斷標準；②糖尿病早期腎?。↖II期）（符合2012年KDIGO發(fā)布的CKD評估與管理臨床實踐指南[5]，以及2014年版《中國糖尿病腎病防治專家共識》[6]），糖尿病腎病的分期參照Mogensen糖尿病腎病分期標準分組[7]；③眼底行OCT檢查均提示有不同程度的糖尿病性視網(wǎng)膜病變；排除標準：①排除合并糖尿病酮癥酸中毒等其他急性并發(fā)癥；②排除合并有慢性腎小球腎炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，泌尿系感染等其他原因所致的腎臟病變；③排除肝功能不全者；④排除合并有高血壓，高尿酸血癥者；⑤排除合并有感染性疾病者。

該研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，向所有參加研究的患者充分告知，均簽署知情同意書，隨機分為治療組和對照組各51例，其中治療組男性26例，女性25例，對照組男性25例，女性26例。兩組間一般情況詳見表1；兩組間年齡、病程、收縮壓、舒張壓及糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

所有患者均接受糖尿病的治療方案，包括低鹽優(yōu)質低蛋白糖尿病飲食、運動鍛煉等生活方式干預；并給予皮下應用胰島素、口服降糖藥物等治療；根據(jù)血糖監(jiān)測情況，調整藥物或胰島素劑量；血糖控制目標為：空腹血糖<7.0 mmol/L，非空腹血糖<10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白<7%。對照組患者給予厄貝沙坦片75 mg，1 次/d，共 16周； 治療組患者給予厄貝沙坦聯(lián)合百令片（國藥準字Z20080187），6片/次（2.7 g），3次/d，口服，16周為1個療程。

1.3 觀察指標

兩組患者至少每周監(jiān)測1次全天血糖，分別于治療前后檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿微量白蛋白/肌酐（Micro-albumin creatinine ratio，ACR）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、血壓（SBP、DBP）、血肌酐（Scr）、超敏CRP（hs-CRP）等。生化指標在羅氏Modular P800生化分析儀DDP模塊上檢測完成，糖化血紅蛋白的測定采用D10伯樂糖化血紅蛋白儀，檢測方法為高壓液相色譜分析法。血清炎癥標志物TNF-α和纖維化標志物TGFβ使用酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒檢測。

1.4 統(tǒng)計方法

通過SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析計量資料以（x±s）表示，組間比較采用方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

加用百令片的治療組，經(jīng)治療后，尿微量白蛋白/肌酐（ACR）、超敏CRP均較治療明顯下降（P<0.01），對照組經(jīng)治療后尿微量白蛋白/肌酐（ACR）較治療前下降（P<0.05），超敏CRP均較治療明顯下降（P<0.01），治療后兩組比較，尿微量白蛋白/肌酐（ACR）、超敏CRP治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示治療組患者尿微量白蛋白/肌酐、超敏CRP的下降幅度更大；兩組治療后低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯均較治療前差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），空腹血糖、糖化血紅蛋白均較治療前差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），但治療后兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療組治療后Scr下降顯著（P<0.05），但兩組治療后Scr水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。且兩組治療后GFR得到改善。

另外，兩組經(jīng)治療后，TNF-α和TGFβ變化情況如表3所示。百令片治療組血清TNF-α水平較治療前顯著下降（P<0.05），對照組治療后情況也有所改善。血清TGFβ水平兩組治療后均有所下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

隨著人口老齡化及人均壽命的延長等因素，糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生也是居高不下；在我國糖尿病腎病將來可能替代慢性腎小球腎炎，成為慢性腎臟病的首要病因。糖尿病腎病是糖尿病患者主要并發(fā)癥之一，嚴重威脅著糖尿病患者的健康及生活質量，也給社會和家庭造成了嚴重的負擔。糖尿病腎病發(fā)生首先發(fā)生微血管的血流動力學改變，繼而出現(xiàn)毛細血管基底膜增厚和系膜基質擴展為特征的腎小球硬化。其發(fā)病機制可能與長期高血糖、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化、蛋白激酶糖基化、氧化應激反應造成的微循環(huán)障礙、腎小球濾過壓增高等有關。糖尿病腎病的病理改變主要有3種類型：①結節(jié)型腎小球動脈硬化；②彌漫性腎小動脈硬化；③滲出性病變。糖尿病患者一旦出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，其腎功能將出現(xiàn)進行性下降。糖尿病患者只有平時控制好血糖血壓血脂等因素，才能減少糖尿病腎病等慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展；對糖尿病早期腎病進行積極有效的干預，延緩病程進展，使其進入臨床腎病的時間延長，從而延緩糖尿病腎病的進展[8]。在動物模型的研究提示[9-11]，冬蟲夏草通過抗氧化及抗衰老減輕糖尿病腎病大鼠腎小管損傷；且越來越多的研究均提示冬蟲夏草可以使包括糖尿病腎病在內的腎病患者獲益[12]。

尿微量白蛋白的出現(xiàn)是糖尿病早期腎損傷的敏感指標，且提示發(fā)展為臨床蛋白尿的危險性增加。該研究中采用尿微量白蛋白/肌酐（ACR）來評估糖尿病早期腎病，其較24 h尿微量白蛋白而言，留取標本方便，且影響因素少，可作為評估糖尿病腎病患者尿蛋白的排泄情況更為可靠的指標。

百令片是由冬蟲夏草菌絲體的干粉為主要成份制成的。所謂冬蟲夏草菌絲的干粉，是從青海新鮮冬蟲夏草中分離得到的菌絲體，經(jīng)發(fā)酵培養(yǎng)所得菌絲體的干燥粉末，與天然蟲草相似度達97.8%。冬蟲夏草制劑[13-15]在治療糖尿病腎病的過程中通過多種機制及通路降低蛋白尿，具有補虛損、益精氣的功效，主要活性成分為腺苷，能提高細胞免疫功能、抑制炎癥因子、降低炎性反應、抗缺氧應激、擴張血管、增加血液循環(huán)、降低血壓、抑制血小板聚集等，調節(jié)細胞因子和生長因子，對腎小球的系膜細胞增生有抑制作用，修復腎小球足細胞，能抑制腎小球的代償性肥大，穩(wěn)定腎小管細胞溶酶體膜，延緩減少溶酶體的破裂，保護腎小管，減少脂質過氧化等作用。

在該研究中，加用百令片的治療組，經(jīng)治療后，尿微量白蛋白/肌酐（ACR）、超敏CRP均較治療明顯下降（P<0.01），對照組經(jīng)治療后尿微量白蛋白/肌酐（ACR）雖然較治療前下降（P<0.05），超敏CRP均較治療明顯下降（P<0.01），兩組治療后GFR得到改善；但治療后兩組比較，尿微量白蛋白/肌酐（ACR）、超敏CRP治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），血清炎癥標志物TNF-α和纖維化標志物TGFβ水平兩組治療后均得到改善，加用百令片治療組血清炎癥標志物TNF-α治療后顯著下降（P<0.05），提示加用百令片能夠降低糖尿病腎病早期尿微量白蛋白/肌酐、超敏CRP，這可能與百令片的抗氧化炎及抗炎作用有關，與既往的研究相一致[11，15-16]；纖維化標志物TGFβ水平兩組治療后均得到改善，提示百令片具有一定的腎臟保護、改善腎臟病變的作用；兩組治療后低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯均較治療前差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），空腹血糖、糖化血紅蛋白均較治療前下降差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），但治療后兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；無法確定百令片對糖尿病腎病患者血脂和血糖改變的作用；治療組治療后Scr下降顯著（P<0.05），但兩組治療后Scr水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。百令片具有一定的降低血肌酐作用，但治療后與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義；百令片作為冬蟲夏草制劑，能明顯減少糖尿病早期腎病患者的血肌酐、超敏CRP、尿微量白蛋白/肌酐；對早期糖尿病腎病有較好的輔助治療作用。該研究可能存在樣本量及樣本偏倚等缺陷，希望有更多的研究進一步證實。

還需要對冬蟲夏草的成分及其對糖尿病腎病的保護作用機制作進一步的研究，找出對腎臟有保護作用的有效成分，有助于研制純度更高，組分更加明確，而且更加廉價的制劑，使更多的糖尿病腎病患者受益。

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（收稿日期：2016-11-17）