周靜

摘 要 達(dá)卡他韋是治療丙型肝炎的藥物。達(dá)卡他韋是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的 NS5A 抑制劑，由百時(shí)美施貴寶公司率先研制開(kāi)發(fā)。本文從百時(shí)美施貴寶公司的達(dá)卡他韋藥物中國(guó)專利申請(qǐng)的技術(shù)主題、法律狀態(tài)和專利布局進(jìn)行分析，為國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)制定專利戰(zhàn)略提供參考。

關(guān)鍵詞 抗丙肝藥物 達(dá)卡他韋 專利分析

中圖分類號(hào)：R575.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.16400/j.cnki.kjdkz.2017.04.021

Abstract Daclatasvir is a drug for the treatment of hepatitis C virus. Daclatasvir is the first to enter clinical trials of NS5A inhibitors， and by the BMS company take the lead in research and development. This article analysed technology themes， patent legal status and layout of the BMS company's Chinese patent applications in Daclatasvir drugs. This will provide the sake of offering consult to the domestic pharmaceutical enterprises on patent countermeasures.

Key words Anti-HCV Drug； Daclatasvir； patent countermeasure

丙型肝炎是全球傳染性疾病，感染丙型肝炎的個(gè)體中的大部分會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病，比如肝硬化和肝癌。丙型肝炎主要通過(guò)輸血傳播，目前沒(méi)有疫苗可以防治。丙型肝炎是由丙型肝炎病毒HCV引起的，HCV 病毒分為多種基因型，各種丙肝的藥物對(duì)不同基因型的HCV病毒的抗病毒活性差別較大。早期治療丙肝的有效治療方案是聚乙二醇（PEG）化干擾素與利巴韋林（RBV）二聯(lián)療法，[1]后來(lái)發(fā)展的聚乙二醇（PEG）化干擾素與利巴韋林（RBV）基礎(chǔ)上加入了新批準(zhǔn)的蛋白酶抑制劑的新三聯(lián)療法，雖然治愈率較高，但是尚未解決副反應(yīng)多的問(wèn)題。[2-4]

研究表明，鑒于HCV NS5A 在病毒復(fù)制和組裝過(guò)程中起到重要作用，該類藥物極有潛力成為對(duì) HCV 所有基因型有效的藥物。達(dá)卡他韋（daclatasvir，百時(shí)美施貴寶-790052 ）成為第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的 NS5A 抑制劑。2014年7月，百時(shí)美施貴寶公司旗下的抗丙肝靶向藥物Daklinza （Daclatasvir Dihydrochloride）獲得日本藥品與醫(yī)療器械管理局（PMDA）批準(zhǔn)上市，其活性成分Daclatasvir是第一代強(qiáng)效的NS5A 復(fù)制復(fù)合體抑制劑，于2014、2015年相繼在歐美上市。I 期臨床試驗(yàn)表明，服用達(dá)卡他韋 100 mg 6 h 后病毒載量平均下降 1.95 log10 IU/ml ，其下降速度較目前任何抗病毒藥物要快。[5]

為了給國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在加強(qiáng)達(dá)卡他韋藥物的專利保護(hù)方面提供參考，本文從百時(shí)美施貴寶公司的達(dá)卡他韋藥物中國(guó)專利申請(qǐng)的技術(shù)主題進(jìn)行分類，對(duì)其法律狀態(tài)和專利布局進(jìn)行分析。

百時(shí)美施貴寶公司的達(dá)卡他韋藥物的中國(guó)專利申請(qǐng)情況見(jiàn)表1。

1 化合物

百時(shí)美施貴寶于2007年8月9日以國(guó)際專利申請(qǐng)方式申請(qǐng)Daclatasvir化合物國(guó)際專利 （公開(kāi)號(hào)為WO2008021927A2，國(guó)際公開(kāi)日為2009年8月20日），在中國(guó)，百時(shí)美施貴寶對(duì)Daclatasvir化合物專利申請(qǐng)是以結(jié)構(gòu)通式來(lái)保護(hù)，化合物專利CN101558059B（授權(quán)公開(kāi)日：2014年12月3日）保護(hù)式I所示（圖1）的通式化合物、數(shù)百種具體化合物及包含通式化合物的藥用組合物或藥物聯(lián)用組合物，其保護(hù)期到2027年8月9日；百時(shí)美施貴寶以PCT方式申請(qǐng)Daclatasvir化合物國(guó)際專利（WO2008 021927A2）而后進(jìn)入國(guó)家階段在30多個(gè)國(guó)家進(jìn)行了申請(qǐng)，其中，美國(guó)、歐洲、日本、韓國(guó)專利局目前也已經(jīng)授權(quán)。中國(guó)的化合物專利分案申請(qǐng)保護(hù)鹽類專利CN104447707A，保護(hù)daclatasvir的二鹽酸鹽，目前處于實(shí)審階段。

2 鹽類和晶型

百時(shí)美施貴寶于2008年2月以PCT方式申請(qǐng)Daclatasvir鹽類和晶型國(guó)際專利（公開(kāi)號(hào)WO2009102325A1，國(guó)際公開(kāi)日為2009年8月20日），歐洲、日本、韓國(guó)專利局目前也已經(jīng)授權(quán)，其對(duì)應(yīng)的中國(guó)專利申請(qǐng)CN102007122B已經(jīng)被授權(quán)；該公司于2008年7月以PCT方式申請(qǐng)了另一Daclatasvir鹽類和晶型國(guó)際專利（公開(kāi)號(hào)WO2009020828A1，國(guó)際公開(kāi)日為2009年2月12日），美國(guó)專利局目前也已經(jīng)授權(quán)，其對(duì)應(yīng)的中國(guó)專利申請(qǐng)CN101778840B已經(jīng)被授權(quán)。

3 制備方法

此外，百時(shí)美施貴寶還布局了Daclatasvir的制備合成方法專利（公開(kāi)號(hào)為WO2009020825A1，國(guó)際公開(kāi)日為2009年2月12日），以上專利已進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段并獲得授權(quán)（CN10177 8841B），但該專利的審批歷程較為曲折，審查員首先于2013年3月5日以所以說(shuō)明書(shū)沒(méi)有充分公開(kāi)本發(fā)明，不符合專利法第二十六條第三款駁回；申請(qǐng)人于2013年6月20日提出復(fù)審請(qǐng)求，指出由于申請(qǐng)人沒(méi)有要求保護(hù)產(chǎn)品或者產(chǎn)品用于治療肝炎的用途，僅要求保護(hù)制備產(chǎn)品的方法，所以關(guān)于所述化合物作為用于治療HCV的藥劑的生物學(xué)活性數(shù)據(jù)不是必需的，該專利申請(qǐng)最終于2015年4月7日授權(quán)。

4 聯(lián)合用藥

目前對(duì)于丙肝的治療方案仍然以聯(lián)合用藥為主，因此百時(shí)美施貴寶重點(diǎn)布局了聯(lián)合用藥的專利申請(qǐng)。國(guó)際專利WO2011 046811A1申請(qǐng)保護(hù)Daclatasvir與Asunaprevir的組合物，其進(jìn)入中國(guó)的專利申請(qǐng)CN102655873A已經(jīng)被駁回，CN105313868A處于實(shí)審狀態(tài)。

國(guó)際專利WO2012018829A1申請(qǐng)保護(hù)Daclatasvir、Asunaprevir 和 Beclabuvir 組成的三藥復(fù)方組合物，此專利也已進(jìn)入中國(guó)并獲得了授權(quán)（授權(quán)公告號(hào)CN103153280B），這是一種HCV NS3/4A、NS5A和NS5B三靶點(diǎn)聯(lián)合治療的復(fù)方藥物，其治療基因1型慢性丙型肝炎的三期臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示其對(duì)基因1b型初治患者的療效顯著（SVR24：98%）。

在百時(shí)美施貴寶的復(fù)方Daclatasvir/Asunaprevir三聯(lián)復(fù)方組合專利申請(qǐng)受挫的情況下，Daclatasvir、Asunaprevir 和 Beclabuvir三聯(lián)復(fù)方組合專利CN103153280B的授權(quán)也非一帆風(fēng)順，審查員以在先申請(qǐng)CN102655873A已公開(kāi)了Daclatasvir/Asunaprevir組合物質(zhì)疑其三聯(lián)復(fù)方組合物的創(chuàng)造性，CN103153280B的美國(guó)同族專利（US20120196794A1、US20140235617A1）和日本同族專利（JP2013535487A）已被駁回，可見(jiàn)其穩(wěn)定性并不樂(lè)觀。百時(shí)美施貴寶公司在達(dá)卡他韋抗丙肝藥物市場(chǎng)可謂任重而道遠(yuǎn)。

參考文獻(xiàn)

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