周靜

摘 要 索非布韋是核苷酸NS5B抑制劑類治療丙型肝炎的藥物。本文主要從吉利德公司的索非布韋藥物中國專利申請的技術(shù)主題、法律狀態(tài)和專利布局進(jìn)行分析，為國內(nèi)的制藥企業(yè)制定專利戰(zhàn)略提供參考。

關(guān)鍵詞 抗丙肝藥物 索非布韋 專利分析

中圖分類號：R95 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.16400/j.cnki.kjdkx.2017.04.017

Countermeasure Analysis of Chinese Patents in the

Field of the Gilead companys Drug Sofosbuvir

ZHOU Jing

（ Patent Examination Cooperation Center of Patent Office of SIPO， Wuhan， Hubei 430000）

Abstract Sofosbuvir is a drug for the treatment of hepatitis C virus. Sofosbuvir is a nucleotide NS5A inhibitors. This article analysed technology themes， patent legal status and layout of the Gilead company's Chinese patent applications in Sofosbuvir drugs.This will provide the sake of offering consult to the domestic pharmaceutical enterprises on patent countermeasures

Key words Anti-HCV Drug； Sofosbuvir； patent countermeasure

丙型肝炎為HCV引起的全球性傳染病。2011 年，新的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法獲美國 FDA 認(rèn)證，該療法在傳統(tǒng)抗丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)方案（PEG-IFN- 和利巴韋林聯(lián)合用藥）基礎(chǔ)上加入了兩種新批準(zhǔn)的蛋白酶抑制劑中的一種，使得對 HCV 基因 1 型感染治愈率提高到約70%，[1-2]但是其副反應(yīng)、抗藥性以及藥物間相互作用等問題依然嚴(yán)重。[3]

2013 年，吉利德公司的索非布韋（sofosbuvir，GS-7977）獲美國FDA 批準(zhǔn)。[4]索非布韋的抗病毒作用不受患者感染 HCV 基因型、種族、IL28B 基因型及有無肝硬化等因素的影響?；颊邔λ鞣遣柬f副反應(yīng)有較好耐受性。[5-7]為了給國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在加強抗丙型肝炎藥物索非布韋的專利保護(hù)方面提供參考，本文從化合物、晶型、制備方法、聯(lián)合用藥方面對吉利德公司的索非布韋藥物中國專利布局進(jìn)行分析。

1 化合物

索非布韋的化合物及制備方法專利于2008年3月26日以PCT申請 （公開號WO2008121634A2）提交，并且其在美國的申請（公開號US2010016251A1）、日本的申請（公開號JP53 18085B2）和歐洲的申請（公開號EP2203462B1）均獲得授權(quán)。不過其在中國的申請（申請?zhí)?00880018024.2，公開號CN101 918425A）于2010年1月8日進(jìn)行中國國家階段，國家知識產(chǎn)權(quán)局分別于2012年10月、2013年6月、2013年12月、2014年7月、2014年10月共發(fā)出五次審查意見通知書，最終在2015年5月21日以其不符合專利法第二十二條第三款的規(guī)定為由被駁回，目前申請人已經(jīng)提出復(fù)審請求。

審查員在審查該申請中，進(jìn)行了兩次檢索，共引用了對比文件4篇，即對比文件1： WO2007020193A2、對比文件2： CN1816558A、對比文件3： J. Med. Chem. 2007， 50， 1840-1849、對比文件4： WO2005012327A3。該申請創(chuàng)造性爭論的焦點在于，索非布韋作為前藥，其酯部分的合成過程是否具有創(chuàng)造性，這直接與其體內(nèi)的活性有關(guān)。如果該案維持駁回，吉利德公司仍有機會以分案的形式提交新的權(quán)利要求來爭取對索非布韋的專利保護(hù)。

雖然上述索菲布韋的化合物專利被駁回，吉利德公司的多個索非布韋PCT申請已進(jìn)入中國，表1中列出了索非布韋藥物中國專利申請，除了上述化合物專利外，還有中間體、晶型、制備方法專利，并且重點布局了聯(lián)合用藥的專利，因此吉利德公司嘗試通過布局索非布韋的中間體、晶型、制備方法、聯(lián)合用藥專利來掌握索非布韋專利保護(hù)的主動權(quán)。

2 晶型

吉利德還布局了Sofosbuvir的晶型專利（CN102858790A），審查員以現(xiàn)有技術(shù)WO2010135569A1已經(jīng)公開了Sofosbuvir的晶型形式1-5，且與本申請具有相同活性，本申請沒有提供晶型形式6與與晶型形式1-5本身相比具有預(yù)料不到效果的證據(jù)，不具備專利法第二十二條第三款規(guī)定的創(chuàng)造性，最后被駁回。

3 制備方法

索非布韋的制備方法專利于2011年7月19日以PCT申請（公開號WO2012012465）提交，并且其在美國、日本、歐洲專利局的申請均獲得授權(quán)。不過其在中國的申請（申請?zhí)?01180035281.9，公開號CN103052646A）于2013年2月5日進(jìn)入中國國家階段，國家知識產(chǎn)權(quán)局共發(fā)出三次審查意見通知書，最終在2016年3月24日以其不符合專利法第二十二條第二款和第三款的規(guī)定為由被駁回，目前申請人已經(jīng)提出復(fù)審請求。

審查員在審查該申請中，進(jìn)行了一次檢索，共引用了對比文件3篇，即對比文件1：CN 102906102A、對比文件2：WO 2008121634A2、對比文件3：CN 1443189A。其中對比文件1構(gòu)成本申請的抵觸申請，對比文件2和對比文件3相結(jié)合破壞本申請的技術(shù)方案的創(chuàng)造性。

吉利德的其他Sofosbuvir的制備方法專利CN102459299A、CN104017020A已授權(quán)。

4 聯(lián)合用藥

目前對于丙肝的治療方案仍然以聯(lián)合用藥為主，因此吉利德重點布局了聯(lián)合用藥的專利申請。中國專利申請CN104144682 A申請保護(hù)Sofosbuvir與Ledipasvir的組合物，審查員在一通中以WO2011/156757A1公開了該二元聯(lián)合用藥質(zhì)疑其創(chuàng)造性后，申請人視撤。

5 對國內(nèi)企業(yè)的建議

5.1 重視專利技術(shù)的分析

盡管吉利德公司較早在中國就開始申請索菲布韋相關(guān)藥物專利，但是在吉利德的索菲布韋化合物專利及復(fù)方Sofosbuvir與Ledipasvir組合專利申請受挫的情況下，其晶體、制備方法專利申請也紛紛被駁回，可見其中國專利授權(quán)前景并不樂觀。索非布韋抗丙肝藥物中國市場可謂任重而道遠(yuǎn)。

索非布韋藥物的豐厚收入，其專利爭議的背后意味著巨大的商業(yè)市場，中國醫(yī)藥企業(yè)需要時刻關(guān)注其國外最新的研發(fā)成果及專利申請進(jìn)展，并及時對其專利信息的技術(shù)含量和市場價值進(jìn)行評估，直接利用或進(jìn)行合理開發(fā)，通過進(jìn)行相關(guān)領(lǐng)域的專利分析，可以獲得最新的專利技術(shù)，為自己帶來經(jīng)濟(jì)利益，有效降低研發(fā)費用。

目前有多家仿制藥廠商紛紛進(jìn)行了索菲布韋藥物的專利布局，申請數(shù)量排名靠前的有：廣東東陽光藥業(yè)有限公司、南京旗昌醫(yī)藥科技有限公司、天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司、蘇州晶云藥物科技有限公司。

國內(nèi)制藥企業(yè)需要對索菲布韋相關(guān)藥物專利的技術(shù)內(nèi)容作進(jìn)一步分析評價，根據(jù)其對市場的近期或遠(yuǎn)期影響做出不同的決定，即獲得許可、合作或規(guī)避。

5.2 制定合適的專利戰(zhàn)略

我國索非布韋藥物研發(fā)起步晚，但發(fā)展趨勢較快，在加強國內(nèi)索非布韋藥物的自主研發(fā)的同時，根據(jù)企業(yè)的市場計劃，進(jìn)行國內(nèi)外索非布韋藥物的專利技術(shù)調(diào)查和法律狀態(tài)研究，制定適合自身的專利戰(zhàn)略，相信會有更多具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗丙肝類藥物沖擊國際和國內(nèi)市場。

參考文獻(xiàn)

[1] Jacobson IM， McHutchison JG， Dusheiko G， et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med，2011.364（25）：2405-2416.

[2] Poordad F， McCone J Jr， Bacon BR， et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med， 2011.364（13）：1195-1206.

[3] Sarrazin C， H€閦ode C， Zeuzem S， et al. Antiviral strategies in hepatitis C virus infection. J Hepatol， 2012， 56 Suppl 1：S88-S100.

[4] Albert ML，Casrouge A， Chevaliez S， et al. Interferon induced protein 10 remains a useful biomarker of treatment failure in patients stratified for the interleukin-28B rs12979860 haplotype. Hepatology，2011.53（4）：1410-1411.

[5] Sofia MJ， Bao D， Chang W， et al. Discovery of a -d-2'-deoxy-2'- -fluoro-2'- -C-methyluridine nucleotide prodrug （PSI-7977） for the treatment of hepatitis C virus. J Med Chem，2010.53（19）：7202-7218.

[6] Kowdley KV， Lawitz E， Crespo I， et al. Sofosbuvir with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for treatment-naive patients with hepatitis C genotype-1 infection （ATOMIC）： an open-label， randomised， multicentre phase 2 trial. Lancet，2013.381（9883）：2100-2107.

[7] Lawitz E， Lalezari JP， Hassanein T， et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for non-cirrhotic， treatment-naive patients with genotypes 1， 2， and 3 hepatitis C infection： a randomised， double-blind， phase 2 trial. Lancet Infect Dis，2013.13（5）：401-408.