陸佳紅 張薏* 洪敏 李婷婷 韓凌珊 毛佩瑜

100例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥妊娠結(jié)局的臨床分析

陸佳紅 張薏* 洪敏 李婷婷 韓凌珊 毛佩瑜

目的探討100例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）患者的妊娠結(jié)局。方法對2013年3月至2016年3月期間住院分娩的100例ICP孕婦進行回顧性分析，根據(jù)總膽汁酸（TBA）、直接膽紅素（DBIL）、總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）等指標(biāo)，分為輕度（58例）和重度（42例），并隨機抽取同期入院分娩的正常孕婦100例作為對照組，統(tǒng)計三組孕婦年齡、終止妊娠的孕周及分娩方式、皮膚瘙癢情況、確診時間、早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水情況、入住新生兒監(jiān)護病房（NICU）、圍生兒死亡等臨床資料。結(jié)果輕度組、重度組、對照組終止妊娠平均孕周分別為（37±1.6）周、（35±1.8）周、（39±1.2）周，剖宮產(chǎn)率分別為55.17%、85.71%、33%，羊水Ⅲ度（糞染）發(fā)生率分別為5.17%、38.09%、3%，三組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。輕度組、重度組平均確診時間分為（31±1.5）周、（29±1.6）周，皮膚瘙癢發(fā)生率分別為82.76%、88.10%。輕度組、重度組、對照組的早產(chǎn)率分別為39.66%、69.05%、10.00%，胎兒窘迫發(fā)生率分別為39.66%、76.19%、11.00%，新生兒窒息發(fā)生率分別為5.17%、45.24%、3.00%，新生兒入住NICU率分別為32.76%、76.19%、12.00%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。圍生兒死亡病例1例，此例屬于重度組。結(jié)論ICP患者與正常孕婦比較，更易發(fā)生羊水糞染、早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息甚至死胎等不良預(yù)后，因此定期產(chǎn)檢十分重要，早期發(fā)現(xiàn)早期治療，以達到改善妊娠結(jié)局的目的。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 圍生兒 預(yù)后

妊娠期肝內(nèi)膽汁瘀積癥（ICP）是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，臨床上以皮膚瘙癢和黃疸為特征，主要危害胎兒，使圍生兒發(fā)病率和病死率增高。據(jù)相關(guān)報道，ICP發(fā)病率約0.8%~12%。ICP母體預(yù)后相對良好，但對胎兒危害較大，易導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、胎兒缺氧腦損傷［1］、甚至是死胎等后果，圍生兒病死率可達11%~13%。因此ICP對圍生兒預(yù)后影響更大。本次研究通過對100例ICP病例進行回顧性分析，分為輕度組和重度組，通過與對照組比較，探討ICP對妊娠結(jié)局的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 抽取在2013年3月至2016年3月期間在浙江省中醫(yī)院下沙院區(qū)住院分娩ICP患者100例，排除雙胎或多胎妊娠、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、引起皮膚瘙癢的其他皮膚病以及肝膽功能異常等合并癥和并發(fā)癥，其中經(jīng)產(chǎn)婦58例，初產(chǎn)婦42例；年齡21~34歲，平均年齡27.3歲；孕周33~40周。隨機抽取同期入院分娩正常孕婦100例為對照組，其中經(jīng)產(chǎn)婦53例，初產(chǎn)婦47例；年齡20~35歲，平均年齡26.2歲；孕周33+5~42周。將ICP患者分為輕度組（58例）、重度組（42例）。三組孕婦年齡、體重身高、產(chǎn)史產(chǎn)次、既往疾病史等一般資料進行比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)和分度方法 （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：ICP的診斷：本資料100例ICP患者均按照2011年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會產(chǎn)科學(xué)組專家門內(nèi)制定的診斷要點進行篩選收入：大多數(shù)患者起病在妊娠晚期，少數(shù)在妊娠中期。以皮膚瘙癢為主要臨床癥狀，瘙癢部位以手掌、腳跖及四肢為主，程度輕重不等，無皮疹，少數(shù)孕婦可出現(xiàn)輕度黃疸癥狀?；颊呷砬闆r一般良好，無明顯消化道癥狀。④可伴肝功能異常，主要是血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平輕、中度升高。⑤可伴血清膽紅素水平升高，以直接膽紅素升高為主。⑥分娩后瘙癢及黃疸等癥狀迅速消退，肝功能也迅速恢復(fù)正常。⑦一般空腹檢測母體血清膽汁酸水平升高≥10.75μmol/L（正常值為5.61μmol/L）或者母體血清總膽汁酸水平升高≥10μmol/L。（2）診斷分度：參照文獻［2］以及本院具體情況分為輕度組和重度組。凡是符合以下任何一項指標(biāo)的ICP患者均歸入重度組：總膽紅素（TBIL）>21μmol/L，直接膽紅素（DBIL）>6μmol/L。谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>250U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）>250U/L?？偰懼幔═BA）>40μmol/L。其余ICP患者納入輕度組。

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計兩組終止妊娠孕周及分娩方式、確診時間、皮膚瘙癢情況，觀察是否發(fā)生早產(chǎn)、胎兒窘迫、出生時羊水情況（是否發(fā)生糞染）、1min Apgar評分、入住新生兒監(jiān)護病房（NICU）等情況，并與對照組進行比較分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 終止妊娠孕周、分娩方式及羊水情況 此次納入研究100例ICP病例中，輕度組終止妊娠平均孕周為（37±1.6）周，重度組為（35±1.8）周，對照組為（39±1.2）周，三組終止妊娠孕周進行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。輕度組中行剖宮產(chǎn)終止妊娠32例，陰道分娩26例，剖宮產(chǎn)率達55.17%；重度組中行剖宮產(chǎn)終止妊娠36例，陰道分娩6例，剖宮產(chǎn)率達85.71%；對照組中行剖宮產(chǎn)終止妊娠33例，陰道分娩67例，剖宮產(chǎn)率達33%，其原因多為孕婦及其家屬剖宮產(chǎn)術(shù)意愿較強，要求行剖宮產(chǎn)術(shù)終止本次妊娠。三組剖宮產(chǎn)率進行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。此外，輕度組、重度組的選擇陰道分娩者均于臨產(chǎn)后、宮口開大>3cm時行人工破膜術(shù)除了可以縮短產(chǎn)程，降低新生兒窒息率，還可觀察羊水情況，及時發(fā)現(xiàn)羊水糞染，更改分娩方式，降低分娩風(fēng)險。三組患者羊水情況，見表1。

表1 三組羊水情況的統(tǒng)計［n（%）］

2.2 ICP患者確診時間及皮膚瘙癢情況 本資料的ICP患者，大多數(shù)在定期產(chǎn)檢，輕度組確診時間平均約為（31±1.5）周，重度組約為（29±1.6）周，均早于終止妊娠的時間，因此，孕婦對定期產(chǎn)檢需引起重視，應(yīng)進行多項目多指標(biāo)檢查，了解孕婦和胎兒情況，及時發(fā)現(xiàn)異常及有無合并癥，早期干預(yù)。輕度組發(fā)生皮膚瘙癢癥48例，占82.76%，平均為重度組37例，占88.10%，ICP整體組（包括輕度組和重度組）發(fā)生瘙癢時間平均約為（30±1.2）周。

2.3 三組圍生兒預(yù)后比較 見表2。

表2 三組圍生兒預(yù)后情況的比較［n（%）］

2.4 圍生兒死亡病例 本資料中，ICP重度組出現(xiàn)死胎1例。該孕婦年齡26歲，初產(chǎn)婦，門診確診ICP時間為31+6周，當(dāng)時查甘膽酸（CG）：101mg/L，TBA：157μmol/L，DBIL：12μmol/L，TBIL：27μmol/L，AST：119U/L，ALT：179U/L，終止妊娠前曾予腺苷蛋氨酸及熊去氧膽等治療，ALT、AST兩項肝酶指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，其他指標(biāo)治療效果不理想。經(jīng)門診產(chǎn)科醫(yī)師反復(fù)告知病情及風(fēng)險，患者同意于孕33+6周入院，入院后多次復(fù)查胎心監(jiān)護提示無異常，復(fù)查CG：91.6mg/L，TBA：114.6μmol/L，DBIL：11.3μmol/L，TBIL：23μmol/L，AST：41U/L，ALT：58U/L，CG、TBA指標(biāo)仍不樂觀，明顯高于正常值，積極完成術(shù)前檢查及準(zhǔn)備，擬定于孕34+1周行剖宮產(chǎn)術(shù)。孕婦于孕34周自覺胎動消失，復(fù)查胎心監(jiān)護提示胎心已消失，產(chǎn)科醫(yī)師馬上急診行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)中見羊水糞染，呈褐綠色稠糊狀，胎兒皮膚、臍帶、胎盤均已黃染，經(jīng)產(chǎn)科醫(yī)師、新生兒科醫(yī)師、助產(chǎn)士確認(rèn)，該名圍生兒已經(jīng)死亡。

3 討論

ICP是嚴(yán)重影響妊娠結(jié)局的并發(fā)癥之一，可以導(dǎo)致新生兒窒息、早產(chǎn)、胎兒缺氧腦損傷、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［3］、胎糞吸入綜合征甚至死胎等。ICP發(fā)病機制尚不明確，可能與雌激素水平［4］、遺傳基因、環(huán)境因素及服用相關(guān)藥物等有關(guān)。

臨床上大多數(shù)ICP患者自訴有皮膚瘙癢癥狀，從手掌、腳掌開始，逐漸向肢體近端甚至可達面部，另外約20%~50% ICP患者會出現(xiàn)輕度黃疸，這與其血液中膽紅素指標(biāo)上升有直接關(guān)系，可在分娩結(jié)束后幾日消失。但是疾病早期階段，實驗室檢查常不能發(fā)現(xiàn)異常，因此孕產(chǎn)婦定期產(chǎn)檢十分重要，應(yīng)該監(jiān)測TBA、DBIL、TBIL、ALT、AST等重要指標(biāo)，對可疑患者多次復(fù)查，對確診患者早期干預(yù)以改善妊娠結(jié)局。

本資料發(fā)現(xiàn)，重度組、輕度組、對照組的剖宮產(chǎn)率分別為85.71%、55.17%、33%，羊水Ⅲ度（糞染）情況分別為38.09%、5.17%、3%，重度組的不良預(yù)后發(fā)生率（包括早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水糞染等）明顯高于輕度組和對照組，以上情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。可見隨著疾病發(fā)展至后期，ICP患者的妊娠結(jié)局尤其是圍產(chǎn)兒預(yù)后越差，嚴(yán)重影響孕婦和胎兒健康和生命。

ICP一旦確診之后，其治療同樣值得關(guān)注，目前西醫(yī)一線用藥為熊去氧膽酸［5］，另有S-腺苷蛋氨酸、地塞米松、肝素、多烯磷脂酰膽堿、維生素K、維生素C、葡萄糖、腺苷等藥物，中醫(yī)上可選用茵陳篙湯、當(dāng)歸飲、荊防湯［6］等。而不少臨床醫(yī)師采用中西醫(yī)聯(lián)合治療該病，與單純西藥治療相比，其效果更佳，ICP妊娠結(jié)局得到更明顯的改善。

［1］ 張麗娟, 陳婷, 丁依玲.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥兒缺氧腦損傷的研究.實用婦產(chǎn)科雜志, 2009, 25(11):672-674.

［2］ 曹引麗, 邱洪濤, 陳志兵.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥206例臨床分度及其分娩結(jié)局探討.重慶醫(yī)學(xué), 2010, 39(24):3394-3397.

［3］ 陳婷.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥胎兒腦缺氧損傷的研究.中南大學(xué):婦產(chǎn)科學(xué), 2007.

［4］ 楊偉紅.雌激素對ICP患者CD4+T雌激素受體的表達及其IFN-γ、IL-4分泌的影響及意義.中南大學(xué):臨床醫(yī)學(xué), 2013.

［5］ Chappell LC, Gurung V, Seed PT, et al.Ursodeoxycholic acid versus placebo, and early term delivery versus expectant management, in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy:semifactorial randomised clinical trial.BMJ, 2012, 344(24):2327-2329.

［6］ 艾國華, 張曉紅.中西醫(yī)結(jié)合治療190例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征的臨床觀察.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2012, 8(4):84-85.

ObjectiveTo explore pregnancy outcomes of 100 cases with intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP）.MethodsRetrospective analysis was carried out in 100 ICP cases who gave birth in Xiasha Branch of Zhejiang Province Traditional Chinese Medical Hospital during the period from March 2013 to March 2016. According to TBA，DBIL，TBIL，ALT，AST and other indicators，the patients were divided into two groups，mild group （58 cases） and severe group （42 cases）.Healthy pregnant women who gave birth at the same period were randomly selected as control group. The age，the gestational age at birth，the delivery methods，the skin itching，the diagnosis time，the premature delivery，the fetal distress，the neonatal asphyxia，the amniotic fl uid，the admission to neonatal intensive care unit （NICU），the death of perinatal infants and other clinical data of these three groups were analysed.ResultsThe average gestational age of mild group，severe group and control group were（37±1.6）weeks，（35±1.8）weeks and （39±1.2）weeks respectively. Cesarean section rates were 55.17%、85.71% and 33%. The amniotic fl uid meconium rate were 5.17%、38.09% and 3% . The difference among the three groups was statistically signifi cant（P<0.05）.The average diagnosis time of mild group and severe group were（31±1.5）weeks and（29±1.6）weeks respectively. The incidences of skin pruritus were 82.76% and 88.10%. Preterm birth rates of mild group，severe group and control group were 39.66%、69.05% and 10.00% respectively.The incidences of fetal distress were 39.66%、76.19% and 11.00%. The incidences of newborn suffocation were 5.17%、45.24% and 3.00%. The rates of admission to neonatal intensive care unit（NICU） were 32.76%、76.19% and 12.00%. The difference was statistically signifi cant（P<0.05）.One perinatqal infant died in the severe group.Conclusions Compared with healthy pregnant women，ICP cases have a greater risk for meconium-staining amniotic fl uid，premature delivery，fetal distress，neonatal asphyxia，fetal death and other mal-prognosis. Therefore，regular antenatal examination is very important.Early detection and early treatment are supported，which can improve the outcome of pregnancy .

Intrahepatic cholestasis of pregnancy Perinatal infant Prognosis

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（陸佳紅 洪敏 韓凌珊）

310006 浙江省中醫(yī)院婦產(chǎn)科（張薏 毛佩瑜）

318000 浙江省臺州市婦女兒童醫(yī)院（李婷婷）

*通信作者