郝興　劉建生　陳博藝　張寶明

[摘要] 近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外大量研究表明環(huán)氧合酶-2（COX-2）在許多腫瘤如肺癌、乳腺癌、消化道惡性腫瘤、前列腺癌等中高表達(dá)，其與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有密切聯(lián)系。抑制腫瘤COX-2的表達(dá)具有抗腫瘤作用。塞來(lái)昔布（Celecoxib）是一種選擇性COX-2的抑制劑，目前發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種腫瘤具有抗腫瘤作用，但其抗腫瘤機(jī)制尚不完全明確。本文對(duì)近年來(lái)塞來(lái)昔布抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] COX-2；塞來(lái)昔布；凋亡；轉(zhuǎn)移

[中圖分類(lèi)號(hào)] R730.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）34-0157-04

Reviews the recent progress in anti-tumor mechanism of selective COX-2 inhibitors celecoxib

HAO Xing1 LIU Jiansheng2 CHEN Boyi1 ZHANG Baoming1

1.Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China；2.Department of Genenal Surgery， the First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030000， China

[Abstract] In recent years， many domestic and international research shows that COX-2 is over-expressed in various tumor cells， such as lung cancer， breast cancer， malignant tumor of digestive tract， prostatic cancer， etc. It is closely related to the occurrence， development and metastasis of tumors. By inhibiting the expression of COX-2 in the tumor cells have anti-tumor effect. Celecoxib is one of the selectively COX-2 inhibitors， some studies showed that celecoxib can resist many kinds of tumor cells， but the action mechanism of anti-tumor remains unclear. In this paper， recent reports about anti-tumor mechanism of celecoxib are reviewed.

[Key words] COX-2； Celecoxib； Apoptosis； Metastasis

目前為止，國(guó)內(nèi)外大量流行病學(xué)、臨床試驗(yàn)及研究發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。塞來(lái)昔布（Celecoxib）作為一種新型的非甾體類(lèi)抗炎藥，是一種高選擇性COX-2抑制劑，已經(jīng)在多種腫瘤的防治中發(fā)揮作用，其抗腫瘤作用機(jī)制成為近年來(lái)研究熱點(diǎn)[1，2]。本文將塞來(lái)昔布的抗腫瘤作用進(jìn)行綜述。

1 COX-2的生物學(xué)性質(zhì)

環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎兀╬rostaglandins，PGs）過(guò)程中的關(guān)鍵酶，是膜結(jié)合蛋白酶，存在于核膜和微粒體膜中[3]。目前發(fā)現(xiàn)有COX-1和COX-2兩種同工酶。COX-1是結(jié)構(gòu)型酶，主要存在于正常的組織細(xì)胞中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié)，維持機(jī)體正常的生理功能，如保護(hù)胃腸黏膜，抑制血小板聚集和調(diào)節(jié)腎血流分布。COX-2是誘導(dǎo)型酶，主要存在于細(xì)胞漿內(nèi)及細(xì)胞核周。正常生理情況下，絕大多數(shù)組織細(xì)胞不表達(dá)COX-2，只有當(dāng)細(xì)胞受到刺激后才能迅速誘導(dǎo)表達(dá)，參與多種疾病發(fā)生發(fā)展的病理過(guò)程[4]。誘導(dǎo)COX-2表達(dá)的因素有癌基因、缺氧、紫外線、白介素-1等。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)， COX-2在許多腫瘤如肺癌、乳腺癌、消化道惡性腫瘤、前列腺癌等中高表達(dá)，其與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有密切聯(lián)系。

2 塞來(lái)昔布可能的抗腫瘤機(jī)制

2.1 抑制細(xì)胞增殖與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

趙永強(qiáng)等[5]采用噻唑藍(lán)比色法檢測(cè)塞來(lái)昔布對(duì)喉癌hep-2細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，熒光顯微鏡下觀察細(xì)胞核的形態(tài)改變，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞的凋亡率。結(jié)果表明，隨著塞來(lái)昔布濃度增加和作用時(shí)間的延長(zhǎng)，hep-2細(xì)胞增殖率降低。熒光顯微鏡下發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布處理腫瘤細(xì)胞后，細(xì)胞核逐漸出現(xiàn)凝集、碎裂等凋亡表現(xiàn)。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡率見(jiàn)70、100 μmol/L塞來(lái)昔布處理細(xì)胞的凋亡率分別為（28.9±2.74）%、（32.7±3.96）%。免疫印跡試驗(yàn)分析蛋白表達(dá)發(fā)現(xiàn)，隨著藥物處理濃度增加，COX-2、Bcl-2表達(dá)降低，Bax 表達(dá)增加，Caspase-3活化增加且其降解產(chǎn)物增加。細(xì)胞凋亡途徑可分為依賴于Caspase和非依賴Caspase 途徑[6]，而前者又可分為細(xì)胞凋亡的外在途徑和內(nèi)在途經(jīng)。Caspase-3在細(xì)胞凋亡中有不可替代的作用，其激活是凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵步驟。當(dāng)接受上游刺激信號(hào)后，Caspase-3 蛋白被剪切激活[7]，能直接水解與 DNA 斷裂等凋亡特征性改變密切相關(guān)的蛋白，從而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡[8]。Bax是Bcl-2基因家族中促進(jìn)細(xì)胞凋亡的基因，其主要對(duì)抗 Bcl-2 抑制細(xì)胞凋亡的作用，當(dāng)Bax與Bcl-2比值較高時(shí)，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。關(guān)于 COX-2 抑制劑塞來(lái)昔布誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制，有研究[9]顯示COX-2與Bcl-2家族有一定的聯(lián)系，應(yīng)用塞來(lái)昔布可降低COX-2表達(dá)，進(jìn)而增加Bax的表達(dá)，減少Bcl-2的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

NF-κB是轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，它參與炎癥、細(xì)胞增殖與細(xì)胞凋亡等多種生理和病理生理過(guò)程的基因調(diào)控。在細(xì)胞沒(méi)有受到刺激的情況下，NF-κB與κB 的抑制單位（IκB）結(jié)合在一起，阻止NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，使其以無(wú)活性狀態(tài)存在于胞漿中。當(dāng)受到各種胞外刺激，包括多種病原的組分如脂多糖，前炎性細(xì)胞因子如TNF、IL-1及絲裂原后，IκB激酶復(fù)合體（IκB kinase，IκK）活化將IκB磷酸化，激活NF-κB參與特定基因轉(zhuǎn)錄[10，11]。王玲等[12]研究發(fā)現(xiàn)使用塞來(lái)昔布后MDA-MB-231細(xì)胞胞質(zhì)中p-IκB的蛋白表達(dá)減少，說(shuō)明塞來(lái)昔布抑制IκB的磷酸化，使NF-κB始終結(jié)合于抑制單位上，NF-κB不能被激活進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮早期轉(zhuǎn)錄作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。此外，該研究還表明，Cyclin D1是NF-κB信號(hào)通路的下游靶基因，NF-κB通路的阻斷導(dǎo)致Cyclin D1表達(dá)減少，使腫瘤細(xì)胞停滯在G0/G1期，無(wú)法進(jìn)行DNA合成及有絲分裂過(guò)程，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

綜上所述，塞來(lái)昔布可能通過(guò)增加Bax表達(dá)，抑制Bcl-2表達(dá)、Caspase-3 蛋白的激活或通過(guò)阻斷NF-κB的途徑抑制轉(zhuǎn)錄和阻滯細(xì)胞周期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)凋亡。

2.2 抑制端粒酶活性

端粒酶在細(xì)胞中負(fù)責(zé)端粒的延長(zhǎng)，可將端粒DNA加至真核細(xì)胞染色體末端[13]。端粒在保持染色體穩(wěn)定性和細(xì)胞活性方面有重要的作用[14]。端粒在細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中會(huì)因損耗而縮短，縮短的端粒其細(xì)胞復(fù)制能力降低，而端粒酶能延長(zhǎng)縮短的端粒從而增強(qiáng)細(xì)胞的增殖能力[13]。正常人類(lèi)細(xì)胞中缺乏端粒酶活性，而端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的表達(dá)和端粒酶的激活通常被認(rèn)為是人類(lèi)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變的首要條件。假如抑制端粒酶和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶，腫瘤細(xì)胞的端粒將逐漸縮短，從而引起細(xì)胞老化或凋亡，最終喪失制瘤潛能[15]。Zhao YQ等[16]將不同濃度的塞來(lái)昔布作用于喉癌hep-2細(xì)胞，用TRAP-ELISA法檢測(cè)端粒酶活性，而人端粒酶RNA組件（hTR）、人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）和人端粒酶結(jié)合蛋白（hTEP）mRNA的表達(dá)則由RT-PCR法檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，塞來(lái)昔布可使腫瘤細(xì)胞的發(fā)生凋亡，并伴隨著端粒酶活性降低。此外，有研究發(fā)現(xiàn)[17]，端粒酶與COX-2有著密切的聯(lián)系，當(dāng)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因敲減后，COX-2在mRNA及蛋白質(zhì)水平大量增加。同時(shí)，端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的敲減和塞來(lái)昔布作用于殺滅腫瘤細(xì)胞方面具有協(xié)調(diào)作用。

2.3 抑制腫瘤血管形成

腫瘤組織中血管的形成與腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過(guò)程有著極其密切的聯(lián)系，多種活性物質(zhì)可以調(diào)節(jié)腫瘤血管的形成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是目前所知最有效的發(fā)揮直接作用的血管生成促進(jìn)因子，相關(guān)研究表明[18]COX-2很可能是通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)參與腫瘤的血管生成。劉國(guó)華等[19]通過(guò)建立裸鼠肺癌細(xì)胞株A549移植瘤模型進(jìn)行試驗(yàn)，分為對(duì)照組與處理組，處理組予塞來(lái)昔布治療，28 d后計(jì)算抑瘤率，并檢測(cè)移植瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及微血管密度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組平均瘤重（1.45±0.30）g，處理組平均瘤重（0.65±0.20）g，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），塞來(lái)昔布抑瘤率為57.23%。處理組與對(duì)照組VEGF積分分別為（0.184±0.022）和（0.295±0.032）（P<0.01），MVD平均值分別為（18.80±3.67）和（34.50±5.20）（P<0.01），表明塞來(lái)昔布能明顯降低裸鼠肺腺癌移植瘤VEGF的表達(dá)，減少M(fèi)VD，說(shuō)明塞來(lái)昔布能抑制肺癌組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而抑制腫瘤血管生成。

2.4 降低腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移能力

鈣黏蛋白（cadherin）是一類(lèi)細(xì)胞表面的跨膜蛋白，對(duì)細(xì)胞-細(xì)胞間的黏附功能有著重要影響[20]。E-cadherin是鈣黏素家族的主要成員，抑制E-cadherin的功能或表達(dá)將導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)向間質(zhì)細(xì)胞樣轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞的遷移、侵襲以及轉(zhuǎn)移[21]。大量研究發(fā)現(xiàn)COX-2與E-cadherin在腫瘤中存在調(diào)控關(guān)系。劉敏等[22]研究發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布能抑制胃癌侵襲遷移并上調(diào)E-cadherin的表達(dá)。Fujii R等[23]研究發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布可能通過(guò)恢復(fù)E-cadherin表達(dá)抑制頭頸部鱗狀細(xì)胞癌上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)變（The epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）從而產(chǎn)生抗腫瘤轉(zhuǎn)移效應(yīng)。

腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解是腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一組Zn2+、Ca2+依賴的內(nèi)源性蛋白水解酶家族，可由成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞合成和分泌。MMPs可以降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起十分重要的作用[24]。Li WW等[25]通過(guò)劃痕實(shí)驗(yàn)及transwell小室侵襲實(shí)驗(yàn)表明塞來(lái)昔布可以抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力，其機(jī)制主要是通過(guò)誘導(dǎo)降低MMP-2和MMP-9活性抑制鼻咽癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。

2.5增強(qiáng)放療與化療敏感性

目前腫瘤患者化療失敗的主要原因是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性下降，從而產(chǎn)生多耐藥現(xiàn)象，使腫瘤細(xì)胞對(duì)其他結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的藥物產(chǎn)生交叉耐藥現(xiàn)象[26]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布可使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性增強(qiáng)。Sung MW等[27]通過(guò)MTT實(shí)驗(yàn)檢測(cè)藥物處理腫瘤細(xì)胞的敏感性，用二乙酸二氯熒光素測(cè)量活性氧的產(chǎn)生，研究發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布聯(lián)合化療藥物5-FU可能會(huì)增強(qiáng)抗鱗狀細(xì)胞癌的效果，且這種聯(lián)合治療的主要機(jī)制可能是通過(guò)阻斷AKT通路從而產(chǎn)生活性氧增強(qiáng)抗癌效果。

放射療法是治療腫瘤的一種傳統(tǒng)方法，但腫瘤放療敏感性的限制是放射療法的主要障礙，因此提高腫瘤的放射敏感性以提高放療療效成為研究熱點(diǎn)[28]。放射治療可提高腫瘤內(nèi)COX-2蛋白以及COX-2的催化產(chǎn)物PGE2的含量。塞來(lái)昔布作為選擇性環(huán)氧合酶抑制劑可阻止細(xì)胞生成PGE2，從而阻止PGE2的放射保護(hù)作用，與放射療法協(xié)同殺滅腫瘤細(xì)胞。王陽(yáng)等[29]將膽管癌細(xì)胞QBC939細(xì)胞株分為四組：對(duì)照組、塞來(lái)昔布組、放療組和塞來(lái)昔布聯(lián)合放療組，分別用不同濃度的塞來(lái)昔布和不同劑量X線作用后，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組凋亡率明顯增加，從3.527%升至23.364%（P<0.05），說(shuō)明塞來(lái)昔布可提高人QBC939細(xì)胞株放療敏感性。

3結(jié)論與展望

通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)我們可以看出，COX-2抑制劑塞來(lái)昔布具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制端粒酶活性、抑制腫瘤血管形成、降低腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移能力和增強(qiáng)化療、放療敏感性的抗腫瘤效應(yīng)。然而其抗腫瘤機(jī)制尚不能完全明確，還需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明。而且也需要大量的Ⅲ期臨床研究證明其臨床效果。我們相信，隨著科技的發(fā)展和進(jìn)一步的研究，塞來(lái)昔布可能會(huì)成為一種重要的防治癌癥的候選藥物，為人類(lèi)的健康提供有效保障。

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（收稿日期：2016-08-11）