李功華+辛傳偉

[摘要] 目的 探討臨床藥師對妊娠劇烈嘔吐合并Wernicke腦病患者實施藥學(xué)監(jiān)護的過程、方法及其作用。 方法 結(jié)合1例妊娠劇烈嘔吐合并Wernicke腦病患者應(yīng)用維生素B1進行藥物治療的過程，臨床藥師針對患者維生素B1皮試強陽性的脫敏給藥、給藥劑量、給藥療程、不良反應(yīng)等對患者進行監(jiān)護和指導(dǎo)。同時該患者因妊娠劇烈嘔吐，長時間不能進食，機體處于營養(yǎng)缺乏狀態(tài)，對患者實施腸外營養(yǎng)并協(xié)助醫(yī)生制訂腸外營養(yǎng)處方。對患者肝、腎功能損害和血清電解質(zhì)水平進行監(jiān)測，根據(jù)患者疾病情況對其用藥進行整合，并對治療的全過程實施藥學(xué)監(jiān)護。結(jié)果 臨床藥師結(jié)合患者的臨床癥狀、實驗室數(shù)據(jù)，圍繞Wernicke腦病患者維生素B1皮試強陽性的脫敏治療和腸外營養(yǎng)治療兩方面提出建議，并協(xié)助醫(yī)師制訂治療方案，使患者眼球震顫消失、共濟失調(diào)和意識障礙均得到改善。 結(jié)論 臨床藥師在臨床用藥的安全性、合理性方面可以為臨床醫(yī)生提供幫助，是臨床治療團隊中的重要成員。

[關(guān)鍵詞] 妊娠劇烈嘔吐；Wernicke腦?。凰帉W(xué)監(jiān)護；維生素B1

[中圖分類號] R714.25 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）33-0143-04

[Abstract] Objective To investigate the process， methods and effect of pharmaceutical care by clinical pharmacists in the patients with hyperemesis gravidarum complicated with Wernicke's encephalopathy. Methods According to the process of pharmaceutical treatment of one patient with hyperemesis gravidarum complicated with Wernicke's encephalopathy who was treated with vitamin B1， the patient with strong positive skin test of vitamin B1 was given the care and guidance by clinical pharmacists on the basis of desensitization administration， dosage， course of administration and adverse reactions. At the same time， the patient was in nutritional deficiency due to hyperemesis gravidarum and long-time inability of eating. Parenteral nutrition was administered to the patient and the physician was assisted in formulating parenteral nutrition prescription. The damage of liver and kidney function of the patient and serum electrolyte levels were monitored. According to the patient's disease condition， the medication was integrated， and the entire process of treatment was given pharmaceutical care. Results Combined with the clinical symptoms and laboratory data of the patient， the clinical pharmacist raised suggestions and assisted the physician to formulate treatment plan on the basis of desensitization therapy and parenteral nutrition therapy for the patients with Wernicke's encephalopathy and strong positive skin test of vitamin B1， which showed the results of disappeared nystagmus， and improved ataxia and disturbance of consciousness. Conclusion Clinical pharmacists can provide assistance for the physicians in the safety and rationality of clinical drug use， and they are important members of the clinical treatment team.

[Key words] Hyperemesis gravidarum； Wernicke's encephalopathy； Pharmaceutical care； Vitamin B1

Wernicke腦病是一種因硫胺素（維生素B1）缺乏所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。由Carl Wernicke于1881年最先報道，典型表現(xiàn)為意識障礙、眼球運動障礙和共濟失調(diào)“三聯(lián)征”[1]，多見于慢性酒精中毒者和消化道疾病如胰腺炎、膽囊炎、慢性腹瀉等，也見于妊娠期劇烈嘔吐、長期血透等患者[2]。非酒精性Wernicke腦病并不多見，且起病隱匿，癥狀不典型，極易誤診或漏診，能得到正確診斷的只有5.7%[3]。本例患者由于妊娠劇烈嘔吐，長期無法正常進食，造成維生素B1缺乏，但該患者維生素B1皮試陽性，無法正常補充。臨床藥師針對維生素B1皮試陽性如何給藥、腸外營養(yǎng)處方制訂等與醫(yī)師進行討論，提出藥學(xué)監(jiān)護點。

1 臨床資料

患者，女性，38歲，1-0-1-1。末次月經(jīng)2016年2月26日，停經(jīng)30+ d查妊娠陽性，停經(jīng)50+ d即出現(xiàn)惡心嘔吐現(xiàn)象，伴進行性加劇，分別于2016年5月7日、5月17日、6月12日住院補液支持治療。第1次住院治療6 d癥狀好轉(zhuǎn)，出院時已能正常進食。出院后3 d患者再次出現(xiàn)嘔吐癥狀，不能進食，遂于5月17日再次住院，此次住院22 d，予補液、調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡等治療，效果差，仍不能進食，6月9日患者自動出院。出院后患者曾自行前往浙大附屬第一醫(yī)院就診，無特殊處理。因仍不能進食，遂于6月12日再次來院要求輸液治療，入院后主要補充葡萄糖、維生素C、維生素B6、鉀等。多次行維生素B1皮試均為陽性，故一直未進行補充，住院期間反復(fù)出現(xiàn)低血鉀，補鉀治療后仍不能完全糾正。6月28日查肝功能：總膽紅素（TB）16.2 μmol/L、直接膽紅素（DB）6.7 μmol/L、總蛋白（TP）56.2 g/L、白蛋白（ALB）35.1 g/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）102 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）35 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）58 U/L、堿性磷酸酶（ALP）112 U/L。6月29日開始出現(xiàn)病情反復(fù)，不能進食、精神萎靡、嗜睡、四肢麻木、表情淡漠、呼之能對答。查血氣分析：血鉀2.90 mmol/L，血鈉134.0 mmol/L，血氯107.0 mmol/L，乳酸3.2 mmol/L，pH值7.51，二氧化碳分壓21.0 mmHg，氧分壓118.0 mmHg，碳酸氫根濃度16.0 mmol/L，標準碳酸氫鹽20.1 mmol/L，標準堿剩余-6.6 mmol/L。6月30日出現(xiàn)眼球震顫、頻繁瞬目、尿失禁癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)查體：四肢肌力Ⅲ級以上，肌張力不亢，四肢腱反射（+），雙側(cè)對稱，雙側(cè)巴氏征（-）；頭顱磁共振未發(fā)現(xiàn)明顯異常；多科會診討論考慮：Wernicke 腦病。

2治療方法

患者共住院32 d，入院后主要治療藥物及其用法用量、用藥療程見表1。

3藥學(xué)監(jiān)護過程

6月30日，我們根據(jù)臨床多學(xué)科會診意見對該患者進行藥學(xué)監(jiān)護，協(xié)助醫(yī)生制訂給藥方案并對原有給藥方案進行調(diào)整。

3.1 維生素B1的用藥監(jiān)護

維生素B1是Wernicke腦病特異性治療手段之一，早期、足量補充可明顯緩解Wernicke腦病患者精神癥狀。但考慮該患者維生素B1皮試強陽性，因此藥師建議采用脫敏治療，同時向患者及家屬進行充分告知，簽署知情同意書，醫(yī)師采納藥師的意見。在靜脈滴注維生素B1前30 min，肌注馬來酸氯苯那敏注射液10 mg、鹽酸異丙嗪注射液50 mg。隨后緩慢滴注維生素B1注射液500 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，q8h，密切觀察患者用藥反應(yīng)并對患者進行心電監(jiān)護。

3.1.1 維生素B1給藥劑量調(diào)整 7月2日將維生素B1給藥劑量調(diào)整為200 mg，靜滴，q12h；7月12日患者神經(jīng)癥狀基本消失，維生素B1由靜脈滴注改為肌注，給藥劑量改為100 mg，給藥頻率由q12h改為qd。

3.1.2 維生素B1不良反應(yīng)的監(jiān)測 為防止該患者發(fā)生過敏性休克，在給藥的初期需嚴格控制滴速1 mL/min，密切觀察患者用藥反應(yīng)，15 min后滴速可調(diào)整為2 mL/min。

3.2 腸外營養(yǎng)治療方案制訂

3.2.1 停用所有口服制劑 該患者由于劇烈嘔吐、長時間無法正常飲食，鉀離子、鈉離子水平偏低，腸道功能混亂，常規(guī)的口服制劑無法吸收，因此建議醫(yī)師停用所有口服制劑。

3.2.2 腸外營養(yǎng)處方的制訂 考慮該患者肝功能異常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）102 U/L（正常范圍7～40 U/L）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）35 U/L（正常范圍7～45 U/L）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）58 U/L（7～35 U/L）、堿性磷酸酶（ALP）112 U/L（正常范圍7～35 U/L）、白蛋白（ALB）35.1 g/L（正常范圍40～55 g/L）。因此，建議醫(yī)師在制訂腸外營養(yǎng)處方時，脂肪乳應(yīng)選用中長鏈或結(jié)構(gòu)脂肪乳，不宜選用長鏈脂肪乳；同時Wernicke腦病常伴鎂缺乏[4]，可影響體內(nèi)維生素B1的利用，因此腸外營養(yǎng)處方中應(yīng)補充硫酸鎂。根據(jù)患者的身高、體重、應(yīng)急系數(shù)等，藥師測算出患者的能量供應(yīng)為1350 Kcal/d，其中碳水化合物占55%～60%、蛋白質(zhì)占15%～20%、脂肪占20%～25%。為此擬訂腸外營養(yǎng)處方：5%葡萄糖氯化鈉注射液500 mL+50%葡萄糖注射液200 mL+復(fù)方氨基酸（18AA-Ⅱ）500 mL+20%丙氨酰谷氨酰胺注射液100 mL+20%結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液（C6～24）250 mL+多種微量元素注射液10 mL+10%氯化鉀注射液30 mL+注射用脂溶性維生素Ⅱ/注射用水溶性維生素1盒+25%硫酸鎂注射液5 mL+復(fù)合磷酸氫鉀注射液2 mL+胰島素6 IU。

3.3 血清電解質(zhì)水平監(jiān)測

該患者為高齡孕婦，臥床，脂肪肝、肝功能異常，進行嘔吐加劇，長時間未正常進食，多種因素影響患者的血清電解質(zhì)水平，因此我們在藥學(xué)監(jiān)護過程中需嚴密觀察患者血清電解質(zhì)水平，特別是血鉀水平?；颊呷朐汉笱咫娊赓|(zhì)水平變化見表2，正常情況下人體血清鉀濃度為3.5～5.5 mmol/L。

患者入院時血清K+為3.59 mmol/L，接近正常值范圍低限。隨著患者妊娠嘔吐加劇及使用復(fù)方甘草酸苷注射液后，住院期間反復(fù)出現(xiàn)低血鉀，補鉀治療后仍不能完全糾正。6月30日臨床藥師會診后建議：（1）復(fù)方甘草酸苷注射液易引發(fā)低血鉀不良反應(yīng)傾向[5]，應(yīng)停止使用；（2）調(diào)整氯化鉀注射液的給藥方案，將氯化鉀注射液加入到腸外營養(yǎng)中靜脈滴注，促進吸收。醫(yī)師采納以上方案，7月3日監(jiān)測電解質(zhì)K+已達到3.90 mmol/L的正常值。

3.4 肝功能監(jiān)護

患者由于妊娠劇烈嘔吐、無法正常進食，入院時已有低蛋白血癥、其他肝功能指標均異常?？紤]到患者進行腸外營養(yǎng)支持可能會進一步加重肝臟損害，藥師建議脂肪乳由長鏈型改為結(jié)構(gòu)型，醫(yī)師采納以上方案。7月6日查肝功能：總蛋白（TP）58.0 g/L、白蛋白（ALB）32.0 g/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）59.0 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶30 U/L、膽堿酯酶2999 U/L、總膽紅素13 μmol/L、結(jié)合膽紅素3 μmol/L、非結(jié)合膽紅素10 μmol/L，由于患者已逐漸恢復(fù)胃腸功能，因此建議醫(yī)師停止腸外營養(yǎng)支持，改為半流質(zhì)飲食，醫(yī)師采納以上方案。

3.5預(yù)后

經(jīng)3周治療，患者精神癥狀緩解，消化道功能基本恢復(fù)正常、無嘔吐現(xiàn)象發(fā)生，但留有記憶力減退等后遺癥，在整個藥學(xué)監(jiān)護期間，未發(fā)生藥物不良反應(yīng)，患者于7月14日出院。

4 討論

Wernicke腦病是由于維生素B1缺乏引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，人體維生素B1的儲存量只有30～50 mg[6]。維生素B1主要從食物中攝取，其含量雖不高卻是人體重要的有機化合物。若健康人攝取食物中不含維生素B1，18 d即可發(fā)生維生素B1缺乏[7]。本例患者由于妊娠劇烈嘔吐已達1個多月，無法從飲食中得到足夠維生素B1的補充，導(dǎo)致維生素B1缺乏。

維生素B1的活化形式是焦磷酸硫胺素（TPP），后者是α-酮酸氧化脫羧酶復(fù)合物的輔酶，參與線粒體內(nèi)丙酮酸等的氧化脫羧反應(yīng)。維生素B1缺乏時丙酮酸的氧化脫羧反應(yīng)受阻，丙酮酸難以進入三羧酸循環(huán)，腦組織細胞內(nèi)的有氧氧化減弱，同時丙酮酸和乳酸堆積，毒化中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Wernicke腦病在補充維生素B1時，應(yīng)禁止使用葡萄糖和激素。因為大量補充葡萄糖可降低丙酮酸脫氫酶的活性，導(dǎo)致丙酮酸含量增加，繼而誘發(fā) Wernicke腦病[8]；激素可阻止丙酮酸氧化，使意識障礙加深。因此，維生素B1靜滴時應(yīng)采用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，不能用葡萄糖注射液稀釋。在給藥前進行抗過敏治療時也不能用地塞米松等激素類藥物，必須使用其他藥物如馬來酸氯苯那敏、鹽酸異丙嗪等作為抗過敏治療藥物。

Wernicke腦病因缺乏典型臨床表現(xiàn)，而且無特異的檢查方法，故導(dǎo)致診斷困難。目前主要診斷依據(jù)[7，9-11]：（1）有無引起缺乏維生素B1的原發(fā)因素；（2）有“三聯(lián)征”中至少1項（意識或精神障礙、眼征或共濟失調(diào)）；（3）血中丙酮酸濃度高于正?；蚓S生素B1濃度低于正常，以及特征性MRI異常表現(xiàn)（乳頭體、丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍及頂蓋部出現(xiàn)對稱性T2WI、FLAIR和DWI高信號）；（4）維生素B1治療后臨床癥狀明顯改善；（5）排除其他原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。

Wernicke腦病需與急性酒精中毒、急性精神障礙、腦橋中央髓鞘溶解癥、小腦萎縮、硬膜下血腫、腦震蕩、多發(fā)性硬化、肌病、橫紋肌溶解癥、大腦動脈梗死、病毒性腦炎、血管性癡呆等鑒別[12]。

Wernicke腦病診斷明確后，補充維生素B1的量一定要充足，否則僅能起到延緩 Wernicke腦病的發(fā)生，而無防治之效。維生素B1治療Wernicke腦病的給藥劑量目前尚未有統(tǒng)一標準。歐洲神經(jīng)病學(xué)會聯(lián)盟（ENFS）的推薦意見[13]：（1）在疑似或者確診患者中應(yīng)用；（2）推薦靜脈給予維生素B1 200 mg，q8h；（3）在使用碳水化合物前予以補充治療，繼之正常飲食；（4）治療應(yīng)持續(xù)進行，直到臨床癥狀、體征不再改善。秦高平等[7]認為：在開始治療的12 h內(nèi)靜脈滴注維生素B1，安全劑量可達1 g，以確保有足夠的吸收。但也有報道[14，15]：癥狀持續(xù)的典型病例初期給藥劑量為500 mg，q8h，靜脈注射，連續(xù)給藥2 d，此后可每日靜脈給藥250 mg，直到患者可以口服維生素B1。使用維生素B1對Wernicke腦病盡管在幾天或幾個月內(nèi)可能不會有明顯的改善，但是共濟失調(diào)及急性精神錯亂狀態(tài)可以得到顯著的緩解。即使Wernicke腦病癥狀已經(jīng)發(fā)生數(shù)月，用高劑量的維生素B1治療有時仍可痊愈[16]。

臨床藥師作為臨床治療團隊中的一員，在本例患者的藥物治療過程中積極參與藥學(xué)監(jiān)測，為患者合理、安全用藥提供保障。

[參考文獻]

[1] 徐園，邵欽樹，王永向，等. 腹部大手術(shù)并發(fā)韋尼克腦病10例臨床診斷分析[J]. 中華胃腸外科雜志，2013，16（5）：471-473.

[2] 陳玉杰. 妊娠劇吐并發(fā)Wernicke腦病臨床分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（13）：29-30.

[3] 朱素燕. 風(fēng)濕性心臟病合并肺動脈高壓患者1例的藥學(xué)監(jiān)護[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志，2014，30（3）：225-226.

[4] Peake RW，Godber IM，Maguire D. The effect of magnesium administration Erythrocyte transktolase activity in alcoholic patients treated with thiamine[J]. Scott Med J，2013，58（3）：139-142.

[5] 鄭造乾，駱瑾瑜，蔣程，等. 臨床藥師對1例銀屑病伴腎功能損害患者實施的藥學(xué)監(jiān)護[J]. 中國臨床藥學(xué)雜志，2015，24（4）：259-263.

[6] Zuccoli G，Santa Cruz D，Bertolini M，et al. MR imaging fingdings in 56 patients with Wernicke Encephalopathy：Nonalcoholics may differ from alcoholics[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2009，30：171-176.

[7] 秦高平，王小強，邱健，等. 長期全胃腸外營養(yǎng)Wernicke腦病的臨床分析[J]. 腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2006，13（5）：305-307.

[8] Singh S，Kumar A. Wernicke encephalopathy after obesity surgery：A systematic Review[J]. Neurology，2007，68：807-811.

[9] 周露玲，楊琴. 韋尼克腦病的診治進展[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2016，32（8）：1173-1175.

[10] Kim TE，Lee EJ，Young JB，et al. Wernicke encephalopathy and ethanol related syndromes[J]. Semin Ultrasound CT MR，2014，35（2）：85-96.

[11] Long L，Cai XD，Bao J，et al. Total parenteral nutrition caused Wernicke's Encephalopathy accompanied by wet beriberi[J]. Am J Case Rep，2014，15：52-55.

[12] Wijnia JW，Oudman E，Bresser EL，et al. Need for early diagnosis of mental and mobility changes in Wernicke encephalopathy[J]. Cogn Behav Neurol，2014，27（4）：215-221.

[13] Galvin R，Brathen G，Ivashynka A，et al. EFNS guidelines for diagnosis，therapy And prevention of Wernicke encephalopathy[J]. Eur J Neurol，2010，17：1408.

[14] 李大魁，金有豫，湯光，等. 馬丁代爾藥物大典[M]. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社生物·醫(yī)藥出版分社，2008：1590-1591.

[15] Frontera JA. Metabolic encephalopathies in critical care unit[J]. Continuum（Minneap Minn），2012，18（3）：611-639.

[16] Carota A，Schnider A. Dramatic recovery from prolonged Wernicke-Korsak off disease[J]. Eur Neurol，2005，53：45-46.

（收稿日期：2016-09-11）