薛浩棟, 王 璽, 王治明

(常州大學 石油化工學院，江蘇 常州 213164)

·研究簡報·

三乙烯二胺促進炔酸聚乙二醇酯與苯酚的加成反應(yīng)研究

薛浩棟, 王 璽, 王治明*

(常州大學 石油化工學院，江蘇 常州 213164)

以單甲氧基聚乙二醇和2- 丁炔酸為起始原料，制得2- 丁炔酸聚乙二醇酯(1);以異丙醇為溶劑，三乙烯二胺(DABCO)為催化劑，1與苯酚經(jīng)Michael加成反應(yīng)合成了苯酚的聚乙二醇化產(chǎn)物(2)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和FT- IR確證。在最優(yōu)反應(yīng)條件[n(苯酚) ∶n(1) ∶n(DABCO)=20 ∶1 ∶ 20,異丙醇0.5 mL，于室溫反應(yīng)12 h]下，2產(chǎn)率99%。

三乙烯二胺; 2- 丁炔酸; Michael加成反應(yīng); 合成

聚乙二醇(PEG)是一種具有較高價值的藥物修飾中間體，在某些疾病治療(如丙型肝炎)上已經(jīng)體現(xiàn)出重要價值[1-2]。PEG化修飾技術(shù)是目前新藥研發(fā)、降低藥物副作用和藥效增強的研究熱點之一[3-5]。

現(xiàn)有的PEG化修飾技術(shù)往往步驟繁多，需首先經(jīng)歷多步反應(yīng)合成專一性的PEG化試劑，并且合成條件苛刻，成本較高[6-8]。市售的PEG化藥物雖然較多，但價格較高，這對PEG化藥物的推廣應(yīng)用產(chǎn)生了較大影響。國內(nèi)的PEG藥物修飾技術(shù)研究起步較晚，與國際先進水平有一定差距。

含酚羥基的化合物(如苯酚衍生物)，在聚乙二醇化后可提高藥物活性，降低副作用，具有較高的研究價值[9-13]。本文以單甲氧基聚乙二醇和2- 丁炔酸為起始底物，制得2- 丁炔酸聚乙二醇酯(1);以異丙醇為溶劑，三乙烯二胺(DABCO)為催化劑，1與苯酚經(jīng)Michael加成反應(yīng)合成了苯酚的聚乙二醇化產(chǎn)物(2)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和FT- IR確證。在最優(yōu)反應(yīng)條件[n(苯酚) ∶n(1) ∶n(DABCO)=20 ∶1 ∶20,異丙醇0.5 mL，于室溫反應(yīng)12 h]下，2產(chǎn)率99%。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker ARX- 300/400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Thermo fisher Nicolet IS50型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片)。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 1的合成

氮氣保護下，在三頸圓底燒瓶中加入PEG- 5000單甲氧基聚乙二醇20.0 g(4 mmol), 2- 丁炔酸0.672 g(4 mmol), 4- 二甲氨基吡啶(DMAP)50 mg(0.4 mmol),干燥二氯甲烷100 mL,干燥THF溶液20 mL和N,N′- 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)1.7 g(8 mmol)，于室溫反應(yīng)10 h。過濾除去不溶固體，濾液依次用混合溶劑[A=V(甲苯)/V(石油醚)=2/1]和混合溶劑[B=V(THF)/V(乙醚)=1/1]重結(jié)晶3次，旋蒸除去溶劑得白色固體1，產(chǎn)率99%;1H NMRδ: 4.31～4.21(m, 2H)， 3.89～3.80(t,J=2.3 Hz, 2H), 3.78～3.44(m, 436H), 3.38(t,J=5.1 Hz, 1H), 3.34(s, 1H), 2.56(s, 2H), 2.24(s, 1H), 1.95(s, 3H), 1.92～0.67(m, 5H); FT- IRν: 3 490, 2 882, 1 976, 1 717, 1 466, 1 345, 1 280, 1 104, 961, 842 cm-1。

(2) 2的合成

在史萊克管中加入1 0.5 g(0.1 mmol)，苯酚188 mg(2 mmol), DABCO 224 mg(2 mmol)和異丙醇0.5 mL，于室溫反應(yīng)12 h。用混合溶劑B重結(jié)晶3次，旋蒸除去溶劑得白色固體2，產(chǎn)率99%;1H NMRδ: 7.50(t,J=7.9 Hz, 2H), 7.32(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.18～7.09(m, 2H), 4.78(s, 1H), 4.13(dd,J=5.5 Hz, 4.3 Hz, 2H), 3.86～3.78(t,J=2.3 Hz, 2H), 3.59(m, 448H), 3.35(t,J=5.2 Hz, 2H), 3.29(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.06(dd,J=4.4 Hz, 2.2 Hz, 7H), 1.29(s, 3H); FT- IRν: 3 493, 2 883, 1 976, 1 717, 1 467, 1 345, 1 279, 1 104, 962, 843 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1) 1的合成

合成1時產(chǎn)生的雜質(zhì)主要包括DCC吸水生成的二環(huán)己基脲(DCU)和DMAP。1可溶于THF而難溶于乙醚，用重結(jié)晶的方法可以除去可溶性雜質(zhì)。DCU難溶于低極性有機溶劑，重結(jié)晶過程無法除去，因此采用抽濾去除，再通過重結(jié)晶除去可溶性雜質(zhì)。

(2) 2的合成

合成2時，體系中的雜質(zhì)主要為未反應(yīng)的苯酚和DABCO，兩者均能在乙醚中部分溶解，2易溶于THF，難溶于乙醚。故使用THF和乙醚重結(jié)晶的方法可以達到去除雜質(zhì)，分離提純的目的。

(3) 2的合成條件優(yōu)化

為優(yōu)化2的合成條件，研究了溶劑，催化劑和反應(yīng)時間對2產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。由表1可知，No.1～No.6為溶劑對產(chǎn)率的影響。以異丙醇(No.3)為溶劑時，產(chǎn)率最高(99%)。 No.7～No.11為催化劑對產(chǎn)率的影響。以DABCO為催化劑，效果較好。No.3, No.11和No.12為反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響。反應(yīng)時間為12 h，收率最高(No.3, 99%)。此外，我們還發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度對產(chǎn)率無顯著影響，因此選擇室溫為反應(yīng)溫度。

綜上所述，合成2的最佳條件為：DABCO為催化劑，異丙醇為溶劑，于室溫反應(yīng)12 h，產(chǎn)率99%。

Scheme 2

表1 2的合成條件優(yōu)化

2.3 反應(yīng)機理

根據(jù)實驗結(jié)果，我們推測了合成2的反應(yīng)機理，結(jié)果見Scheme 2。首先，DABCO與2- 丁炔酸酯反應(yīng)生成兩性離子中間體(A); A與親核試劑苯酚發(fā)生去質(zhì)子化反應(yīng)生成中間體(B)和(C); B和C經(jīng)Michael加成反應(yīng)得中間體(D); D脫去DABCO生成終產(chǎn)物2。

以DABCO為催化劑，使用炔酸聚乙二醇酯成功對苯酚進行了PEG化修飾。該方法具有反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，操作簡單等特點，具有一定的實際意義。

[1] 馬光輝，蘇志國，等. 聚乙二醇修飾藥物——概念、設(shè)計和應(yīng)用[M]．北京：科學出版社，2016．

[2] Fernando K A S, Lin Y, Sun Y P. High aqueous solubility of functionalized single- walled carbon nanotubes[J]．Langmuir，2004，20(11)：4777-4778.

[3] Lin Y, Zhou B, Sun Y P. Polymeric carbon nanocomposites from carbon nanotubes functionalized with matrix polymer[J]．Macromolecules，2003，36(19)：7199-7204．

[4] Lou X D, Detrembleur C, Jerome R. Grafting of alkoxyamine end- capped (co)polymers onto multi- walled carbon nanotubes[J]．Polyme，2004，45(18)：6097-6102．

[5] Qin S H, Qin D Q, Bachilo S M,etal. Solubilization and purification of single- wall carbon nanotubes in water by in situ radical polymerization of sodium 4- styrenesulfonate[J]．Macromolecules，2004，37(11)：3965-3967．

[6] Riggs J E， Guo Z X， Sun Y P． Strong luminescence of solubilized carbon nanotubes[J]．J Am Chem Soc，2000，122(24)：5879-5880．

[7] Sano M， Kamino A， Shinkai S． Self- organization of PEO- graft- single- walled carbon nanotubes in solutions and langmuir- blodgett films[J]．Langmuir，2001，17(17)：5125-5128．

[8] Chadwick R C， Khan U， Adronov A． Polymer grafting to single- walled carbon nanotubes：Effect of chain length on solubility,graft density and mechanical properties of macroscopic structures[J]．Small，2013，9(4)：552-560．

[9] Kitano H，Tachimoto K， Tsubaki N．Interaction between polymer chains covalently fixed to single- walled carbo nanotubes[J]．Macromol Chem Phys，2006，207(9)：812-819．[10] Kong H， Gao C， Yan D Y． Controlled functionalization of multiwalled carbon nanotubes by in situ atom transfer radical polymerization[J]．J Am Chem Soc，2004，126(2)：412-413．

[11] Liu Y Q， Adronov A． Preparation and utilization of catalyst- functionalized single- walled carbon nanotubes for ring- opening metathesis polymerization [J]．Macromolecules，2004，37(13)：4755-4760．

[12] Qin S H， Oin D Q， Herrera J E． Polymer brushes on single- walled carbon nanotubes by atom transfer radical polymerization ofn- butyl methacrylate[J]．J Am Chem Soc，2004，126(1)：170-176．

[13] Qin S H， Qin D Q， Ford WT，etal． Functionalization of single- walled carbon nanotubes with polystyreneviagrafting to and grafting from methods[J]．Macromolecules，2004，37：468-478．

Research on DABCO- promoted Additon Reaction of Acetylene Acid Polyglycol Ester with Phenol

XUE Hao- dong, WANG Xi, WANG Zhi- ming*

(School of Petrochemical Engineering, Changzhou University, Changzhou 213164, China)

2- Butynoic acid polyethylene glycol ester(1) was obtained by the reaction of methoxypolyethylene glycols and 2- butynoic acid. (E)- methoxypolyethyleneglycols- 3- phenoxybut- 2- enoate(2) were synthesized by Michael addition of 1 with phenol, using DABCO as catalyst and isopropanol as solvent. The structure was confirmed by1H NMR and FT- IR. The yield of 2 was up to 99% under the optimized reaction conditions:n(phenol) ∶n(1) ∶n(DABCO)=20 ∶1 ∶20, isopropanol 0.5 mL, reaction at room temperature for 12 h.

triethylenediamine; 2- butynoic acid; Michael addition reaction; synthesis

2016- 11- 17;

2017- 03- 27

國家自然科學基金資助項目(21372033)； 江蘇省高校自然科學研究重大項目(12KJA150002, 14KJA150002)； 江蘇省青藍工程項目

薛浩棟(1991-)，男，漢族，江蘇南通人，碩士研究生,主要從事有機合成的研究。

王治明，教授，碩士生導師， E- mail: zhiming@cczu.edu.cn

O625

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.16289