黃婷，徐嘯波，張純寶，張華華*

[1．大連理工大學(盤錦) 石油與化學工程學院，遼寧盤錦124221;2．衢州愛美康生物科技有限公司，浙江衢州324000]

·制藥技術·

米拉貝隆中間體2-氨基噻唑-4-乙酸的合成

黃婷1，徐嘯波2，張純寶2，張華華1*

[1．大連理工大學(盤錦) 石油與化學工程學院，遼寧盤錦124221;2．衢州愛美康生物科技有限公司，浙江衢州324000]

以氰胺、硫和氯乙酰乙酸乙酯為原料，一水合對甲苯磺酸(TsOH·H2O) 為催化劑，經(jīng)成環(huán)反應制得2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯(2) ; 2 經(jīng)水解反應合成了米拉貝隆中間體2-氨基噻唑-4-乙酸，其結構經(jīng)1H NMR，13CNMR，IR 和元素分析確證。在最佳反應條件[1 0.25 mol，TsOH·H2O 0.01 mol，反應溫度為80℃，重結晶溶劑(乙醇/水= 1 /1，V/V)]下，2收率88.2%。

氯乙酰乙酸乙酯; 2-氨基噻唑-4-乙酸; 米拉貝隆; 中間體合成

米拉貝隆(Mirabegron, Chart 1)，化學名為2- 氨基-N- 【4- 【2- {[(2R)- 2- 羥基- 2- 苯基乙基]氨基}乙基】苯基】- 4- 噻唑乙酰胺，為Astellas制藥公司開發(fā)的首種用于治療膀胱過度活動癥的β3腎上腺素受體激動劑藥物。Mirabegron于2011年在日本上市，2012年經(jīng)美國FDA批準用于治療成年人急迫性尿失禁、尿急和尿頻癥狀的膀胱過度活動癥[1-3]。Mirabegron的療效較顯著，作用機理明確，副作用較小，已成為治療膀胱過度活動癥的一線藥物[4]。

2- 氨基噻唑- 4- 乙酸(3)為合成Mirabegron的重要中間體。3與(R)- 2- [(4- 氨基苯乙基)氨基]- 1- 苯乙醇經(jīng)酰胺縮合反應可合成Mirabegron。 3的純度和成本對Mirabegron的合成有較重要影響。

Scheme 1

Scheme 2

Chart 1

目前，3的合成路線主要為[2-6]：硫脲與氯乙酰乙酸乙酯(1)在高溫下環(huán)合制得2- 氨基噻唑- 4- 乙酸乙酯(2); 2水解合成3(Scheme 1)。該方法在合成過程中需要先升溫至110～120 ℃，再緩慢滴加1。但由于1的沸點僅有103 ℃，因此在滴加過程中需要嚴格控制滴加速度，操作要求較高。

在此基礎上，本文以氰胺、單質(zhì)硫和1為原料，一水合對甲苯磺酸(TsOH·H2O)為催化劑，在較低溫度下經(jīng)成環(huán)反應制得2[7-9]; 2再經(jīng)水解反應合成3(Scheme 2), 其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和元素分析確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRE- 1B型熔點儀；Bruker AV 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)；ARL型元素分析儀；YRE- 2020型旋轉蒸發(fā)儀。

1,純度99.5%，阿爾法試劑；氰胺，純度98%，國藥集團；硫，純度99%， TsOH·H2O，純度99%，阿拉丁試劑；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成

在反應瓶中加入1 40 g(0.25 mol)，環(huán)己烷300 mL，吡咯烷20 g(0.275 mol)和TsOH·H2O 2 g(0.01 mol)，回流反應5 h。冷卻至室溫，過濾，濾液蒸除環(huán)己烷和吡咯烷，殘余物加入無水吡啶(500 mL)中，加入硫16 g(0.5 mol)，于0 ℃緩慢滴加氰胺21 g(0.5 mol)的吡啶(50 mL)溶液，滴畢，于80 ℃反應60 min(TLC檢測)。蒸除溶劑，殘余物加入蒸餾水100 mL，用20%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 9～10，冷卻至10 ℃，緩慢攪拌，析出大量固體，抽濾，濾餅用混合溶劑(乙醇/水=1/1,V/V)重結晶，抽濾，濾餅用乙醚(3×50 mL)洗滌，烘干得白色固體2 41 g，收率88.2%, m.p.92～94 ℃;1H NMRδ: 6.91(s, 2H), 6.30(s, 1H), 4.06(dd,J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 1.17(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 170.10, 168.18, 144.31, 103.05, 60.10, 36.87, 14.05; IRν: 3 422(N—H), 1 716(C=O), 1 641(C=C), 657(C—H) cm-1; Anal. calcd for C7H10N2O2S: C 45.15, H 5.41, N 15.04; found C 45.11, H 5.43, N 15.07。

(2) 3的合成

在反應瓶中加入2 50 g(0.268 mol)和甲醇100 mL，攪拌使其溶解；緩慢滴加20%氫氧化鈉溶液80 mL，滴畢，于室溫反應5 h(TLC檢測,展開劑：PE/EA=5/1,V/V)。減壓蒸出甲醇，殘余物用稀鹽酸調(diào)至pH 5～6，降溫至5 ℃，緩慢攪拌析晶，過濾，濾餅用混合溶劑(丙酮/水=1/5,V/V)重結晶[10-11]，烘干得白色固體3 39 g，收率91.83%, m.p.131～132 ℃;1H NMRδ: 6.79(s, 2H), 6.07(s, 1H), 2.05(s, 2H); IRν: 3 176(N—H), 1 645(C=O), 1 585(C=N), 656(C—H) cm-1; Anal. calcd for C5H6N2O2S: C 37.97, H 3.82, N 17.71; found C 37.92, H 3.83, N 17.76。

2為合成3的關鍵中間體，為優(yōu)化2的合成方法，研究了反應溫度，TsOH·H2O用量和重結晶溶劑對2收率的影響。

表1 反應溫度對2收率的影響

Table 1 The effect of reaction temperature on the yield of 2

溫度/℃405060708090100收率/%17.121.544.271.788.282.975.2

表2 TsOH·H2O用量對2收率的影響

表1為反應溫度對2收率的影響。由表1可見，收率隨溫度升高而增加，反應溫度為80 ℃時，收率最高(88.2%)。繼續(xù)升高溫度，會導致未知副產(chǎn)物增加，收率降低。

表2為TsOH·H2O用量對2收率的影響。由表2可見，隨著TsOH·H2O用量增加，收率明顯提高，當TsOH·H2O用量為0.01 mol(4.0%)時，收率最高(88.2%)。繼續(xù)提高TsOH·H2O用量，收率增加不明顯。

表3 重結晶溶劑對2收率的影響*

*A=V(乙醇) ∶V(水)=3 ∶1; B=V(乙醇) ∶V(水)=2 ∶1; C=V(乙醇) ∶V(水)=1 ∶1。

表3為重結晶溶劑對2收率的影響。由表3可見，使用混合溶劑(乙醇/水=1/1,V/V)作重結晶溶劑，效果較好。

以氰胺、硫和氯乙酰乙酸乙酯為原料，一水合對甲苯磺酸(TsOH·H2O)為催化劑，經(jīng)成環(huán)反應制得2- 氨基噻唑- 4- 乙酸乙酯(2); 2經(jīng)水解反應合成了米拉貝隆中間體2- 氨基噻唑- 4- 乙酸(3)。優(yōu)化了2的合成條件，在最佳反應條件[1 0.25 mol, TsOH·H2O 0.01 mol,反應溫度為80 ℃，重結晶溶劑(乙醇/水=1/1,V/V)]下，2收率88.2%。該路線具有原料價格低廉，反應收率較高，操作簡單等優(yōu)點。

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Synthesis of The Intermediate for Mirabegron Aminothiazole-4-2-ethyl Acetic Acid

HUANG Ting1， XU Xiao-bo2， ZHANG Chun-bao2， ZHANG Hua-hua1*

[1.School of Petroleum and Chemical Engineering，Dalian University of Technology(Panjin) ，Panjin 124221，China; 2.Quzhou Amk Biotech Co.，Ltd.，Quzhou 324000，China]

Amino thiazole-4-2-ethyl acetate(2) was obtained by cyclization reaction，using cyanamide，elemental sulfur and chlorine ethyl acetoacetate as the starting materials，and TsOH·H2O as the catalyst.The intermediate for Mirabegron，aminothiazole-4-2-acetic acid，was synthesized by hydrolysis reaction of 2.The structure was confirmed by1H NMR，13CNMR，IR and elemental analysis．The yield of 2 was 88.2% under the optimum reaction conditions[1 0.25 mol，TsOH·H2 O 0.01mol，reaction at 80 ℃，the recrystallization solvent was (EtOH/H2O = 1 /1，V /V)]．

chlorine ethyl acetoacetate; amino thiazole-4-2-ethyl acetic acid; Mirabegron; intermediate synthesis

2016- 10- 31;

2017- 03- 06

遼寧省科技攻關項目(2015220034); 大連理工大學大學生創(chuàng)新實驗項目(U20161193)

黃婷(1996-)，女，漢族，福建福州人，本科生，主要從事化學工程與工藝學研究。 E- mail: 1367564068@qq.com

張華華，博士，講師， E- mail: 376835844@qq.com

O626.25; R914.5

A

10.15952 /j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.05.16276