金紅日

(臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)學(xué)與制藥工程學(xué)院，浙江 臺州 318000)

(S)-β-取代-α-氨基酸衍生物的不對稱合成

金紅日

(臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)學(xué)與制藥工程學(xué)院，浙江 臺州 318000)

以2- [N- (N′- 芐基- L- 脯氨酰)氨基]二苯甲酮的甘氨酸席夫堿Ni(Ⅱ)配合物為原料，經(jīng)Aldol 羥甲基化，脫水,Michael加成和水解反應(yīng)及離子交換層析，合成了4個(S)-β- 取代-α- 氨基酸衍生物,產(chǎn)率60%～75%,ee值90%～95%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和元素分析確證。

手性誘導(dǎo); 配位化合物; Aldol羥甲基化; 氨基酸; 不對稱合成

非蛋白氨基酸是一類具有特殊結(jié)構(gòu)的α- 氨基酸,尤其是具有光學(xué)活性的β- 取代-α- 氨基酸(1),是某些抗生素和活性肽的重要組成部分[1]。由于1結(jié)構(gòu)比較特殊，天然來源較少，傳統(tǒng)合成方法過于繁瑣，限制了其進一步應(yīng)用。因此，尋找一種簡便高效的合成1的方法，具有較重要的實際意義。

目前，1的合成方法主要有：酶法[2]和手性合成法[3]。酶法受限于酶來源和成本，不能廣泛應(yīng)用。手性合成法逐漸成為研究熱點。Belokon等[4-6]采用2- [N- (N′- 芐基- L- 脯氨酰)氨基]二苯甲酮(BPB)的甘氨酸席夫堿Ni(Ⅱ)配合物為手性輔基，合成了有不同結(jié)構(gòu)的α- (β- )取代手性氨基酸。李振江等[7-16]采用不對稱合成法，合成了對甲氧苯丙胺酸、3- 甲基谷氨酸和其他手性取代氨基酸。

本文以BPB的甘氨酸席夫堿Ni(Ⅱ)配合物(2)為手性源，在甲醇鈉作用下先與甲醛進行Aldol縮合，制得(R)型絲氨酸化合物[(S)- BPB- (R)- Ser]Ni(Ⅱ)(3); 3在碳酸鈉作用下經(jīng)醋酐脫水得脫水產(chǎn)物(4)； 4分別與甲醇、芐胺、二甲胺和咪唑進行親核加成反應(yīng)；加成產(chǎn)物在氯化氫甲醇溶液中水解后通過離子交換層析，合成了4個(S)-β- 取代手性氨基酸(1a～1d, Scheme 1),產(chǎn)率60%～75%,ee值90%～95%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和元素分析確證。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS- 2A型熔點儀；WZZ- 2S型旋光儀；Bruker- AV 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Carlo- Erba- 1160型元素分析儀；VARIAN 210型高效液相色譜儀[色譜柱：Inertisl ODS- 3柱,流動相：乙腈/0.03 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液(3/1,V/V),檢測波長:210 nm，流速:1 mL·min-1，保留時間:21.22 min, 22.42 min]。

2按文獻[5]方法合成；其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2 合成

(1) 3的合成

在圓底燒瓶中加入2 15.0 g(0.03 mol),甲醛3.1 g(0.1 mol), MeOH 32 mL和4 mol·L-1甲醇鈉的甲醇(15 mL)溶液,攪拌下于室溫反應(yīng)3 h；加入冰醋酸50 mL，反應(yīng)1 h。倒入冰水中，析出紅色晶體，過濾，濾餅真空干燥得紅色固體3 14.2 g,產(chǎn)率93%， m.p.234～236 ℃。

(2) 4的合成

(3) 1a～1d的合成(以1a為例)

用類似的方法合成1b～1d。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

2與甲醛進行縮合時，考察了堿(Na2CO3, K2CO3, NaOH和NaOMe)對3產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，以NaOMe為堿，產(chǎn)率和純度最高，分別為93.1%和97.8%，其可能原因為：MeONa較無機堿具有更好的溶解性和堿性。

此外，還考察了反應(yīng)溫度對3產(chǎn)率和純度的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，反應(yīng)溫度為70 ℃時，產(chǎn)率純度分別為91%和98.5%。

表1 堿對3產(chǎn)率和純度的影響

表2 反應(yīng)溫度對3產(chǎn)率和純度的影響

表3 1的構(gòu)型比例

圖1 4的分子結(jié)構(gòu)

2.2 4與1手性構(gòu)象的關(guān)系

4中甘氨酸的亞甲基活性較強,端基碳容易在堿性條件下首先與親核試劑的富電子基團發(fā)生親核加成,形成碳負離子，質(zhì)子可以從平面的兩個方向(re- 或si- side)進攻碳負離子(Scheme 2)。由于.4中的大基團(芐基)與親核基團之間的空間屏蔽效應(yīng)，導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物主要為具有較高熱力學(xué)穩(wěn)定性的非對映異構(gòu)體(L型，圖1)。經(jīng)手性HPLC檢測分析發(fā)現(xiàn),L型產(chǎn)物約95%， D型約5%。隨著RH的親核取代基體積增大，構(gòu)象優(yōu)勢更加明顯(表3)。

Scheme 2

3 結(jié)論

合成了4個(S)-β- 取代-α- 氨基酸衍生物,產(chǎn)率60%～75%,ee值90%～95%。該路線具有成本較低，步驟簡單等優(yōu)點。

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Asymmetric Synthesis of (S)-β- Substituted-α- amino Acids

JIN Hong- ri

(School of Medical and Pharmaceutical Engineering, Taizhou College of Vocational and Technical, Taizhou 318000, China)

Four (S)-β- substituted-α- aminoacids, with yield of 60%～75% andeeof 90%～95%, were synthesized by the reaction of aldol hydroxymethylation, dehydrolation, Michael nucleophilic addition and acidolysis, then isolated by cation exchange resine. The structures were confirmed by1H NMR and elemental analysis.

chiral induction; coordination compound; Aldol hydroxymethylation; amino acid; asymmetric synthesis

2016- 09- 29;

2017- 03- 21

臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院科技創(chuàng)新資助項目(2016YB03)

金紅日(1960-)，男，漢族，浙江黃巖人,高級工程師，主要從事藥物合成教學(xué)和有機合成的研究。 E- mail: jhr1960@126.com

0629.71

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.16247