高文強(qiáng), 周喜陽

(呂梁學(xué)院 化學(xué)化工系，山西 呂梁 033000)

氘代苯胺類化合物的合成

高文強(qiáng)*, 周喜陽

(呂梁學(xué)院 化學(xué)化工系，山西 呂梁 033000)

報(bào)道了一種合成氘代苯胺類化合物的新方法。在SOCl2介導(dǎo)下，以碘代苯胺類化合物和重水為原料，經(jīng)碘- 氘交換反應(yīng)合成了一系列氘代苯胺類化合物，收率62%～95%，氘同位素豐度>97 atom%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和HR- MS(EI)表征。并初步探討了反應(yīng)機(jī)理。

SOCl2; 重水; 氘代苯胺; 合成; 反應(yīng)機(jī)理

氘為氫在自然界中的一種穩(wěn)定形態(tài)的非放射性同位素[1]。氘代試劑被廣泛應(yīng)用于反應(yīng)機(jī)理的研究[2-4]。氘代化合物的合成也是有機(jī)合成的重要研究領(lǐng)域[5-11]。如CTP- 354, CTP- 449, SD- 254和SD- 809等多個(gè)氘代實(shí)體化合物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。氘代聚合物是一類具有特殊功能的有機(jī)材料，在生物醫(yī)學(xué)造影和基因檢測(cè)等方面有重要應(yīng)用。因此，氘代化合物的合成具有較大的實(shí)際意義。

氘代化合物的傳統(tǒng)合成方法為：LiAlD4還原鹵代烴[12]；格式試劑與重水反應(yīng)；D2SO4與氨基酸類化合物反應(yīng)等[13]。這類合成方法均存在反應(yīng)條件苛刻，收率偏低和氘代選擇性較差等缺點(diǎn)。近年來，氘代化合物的合成有了進(jìn)一步發(fā)展。Bank等[14]用苯胺鹽酸鹽在重水中回流，經(jīng)D- H交換反應(yīng)合成氘代化合物。Mutsumi等[15]以Bu3SnD為氘代試劑，合成了氘代嘧啶和氘代嘌呤。Lautens等[16]報(bào)道了在微波條件下，苯胺類化合物與重水在濃鹽酸中于180 ℃反應(yīng)合成氘代苯胺類化合物的方法。Chaudret等[17]通過Rh催化三苯基磷，以D2作氘代試劑，在鄰位實(shí)現(xiàn)了選擇性氘化。Shah等[18]以5- 氨基水楊酸為原料，在Pd/C和Pt/C共催化下，經(jīng)H- D交換反應(yīng)合成了多氘化合物。Peruncheralathan等[19]用Pd(AcO)2催化鹵代芳烴和氘代甲醇合成了一系列氘代化合物。該類方法雖然提高了收率和選擇性，但依然存在反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)和需要使用貴金屬催化等缺點(diǎn)。

基于此，本文報(bào)道了一種合成氘代苯胺類化合物的新方法。在SOCl2介導(dǎo)下，以碘代苯胺類化合物(1a～1g)和重水為原料，經(jīng)碘- 氘交換反應(yīng)合成了一系列氘代苯胺類化合物(2a～2g, Scheme 1)，收率62%～95%，氘同位素豐度>97 atom%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和HR- MS(EI)表征。并初步探討了反應(yīng)機(jī)理。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

ZF- 20C型紫外分析儀；Brucker DRX 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); Perkin- Elmerft型紅外光譜儀(KBr壓片)；XH- 800S- 10型微波合成儀。

二氯亞砜(99.5%),上海阿拉丁生化科技股份有限公司；重水(99.8%),百靈威科技有限公司)；2- 碘- 4,6- 二甲基苯胺(1a), 4- 碘- 2,6- 二甲基苯胺(1b), 2,6- 二碘- 4甲基苯胺(1f)，化學(xué)純，湖北巨勝科技有限公司；1c[黃色油狀液體，收率68%;1H NMRδ: 7.49～7.36(m, 6H), 6.90(s, 1H), 4.05(brs, 2H), 2.23(s, 3H);13C NMRδ: 141.52, 139.65, 138.57, 131.44, 129.24, 129.05, 128.97, 127.78, 127.66, 85.26, 19.95; IRν: 3 320, 2 930, 1 615, 1 592, 1 465, 1 440, 1 045, 862, 770, 750, 709, 565 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C13H12NI: 309.001 4, found 309.001 9]和1d[黃色油狀液體，收率72%;1H NMRδ: 7.77(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.49～7.47(m, 2H), 7.40～7.36(m, 2H), 7.28～7.25(m, 2H), 4.11(brs, 2H), 2.28(s, 3H);13C NMRδ: 144.23, 139.90, 135.32, 133.05, 129.38, 128.74, 126.66, 126.47, 122.56, 85.03, 19.09; IRν: 3 380, 3 310, 1 621, 1 600, 1 444, 1 295, 880, 760, 700, 615 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C13H12NI: 309.001 4, found 309.001 7]按文獻(xiàn)[20]方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.2 2a～2g的合成通法

在反應(yīng)瓶中依次加入1a～1g 10 mmol，重水20 mL和SOCl20.3 mL，回流反應(yīng)24 h。冷卻至室溫，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全[展開劑：A=V(乙酸乙酯)：V(石油醚)=1 ∶10]，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH 7，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水(2×15 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶20)純化得2a～2g。

2a: 淡黃色油狀液體，收率91%;1H NMRδ: 6.86(s, 1H), 6.83(s, 1H), 3.44(brs, 2H), 2.22(s, 3H), 2.13(s, 3H);13C NMRδ: 141.98, 131.15, 127.87, 127.27, 122.50, 114.93, 20.45, 17.33; IRν: 3 266, 2 920, 2 866, 1 687, 1 635, 1 510, 1 482, 1 300, 880 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C8H10DN[M+]122.095 4, found 122.095 5。

2b: 淡黃色油狀液體，收率94%;1H NMRδ: 6.94(s, 2H), 3.57(brs, 2H), 2.81(s, 6H);13C NMRδ: 142.66, 128.23, 121,86, 117.92, 17.69; IRν: 3 260, 2 960, 2 850, 1 730, 1 620, 1 545, 1 260, 1 080, 1 025, 970, 803, 662 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C8H10DN[M+]122.095 4, found 122.095 6。

2c: 淡黃色油狀液體，收率95%;1H NMRδ: 7.54～7.52(m, 2H), 7.40～7.36(m, 2H), 7.31～7.22(m, 3H), 3.63(brs, 2H), 2.22 (s, 3H);13C NMRδ: 144.07, 141.39, 131.70, 129.26, 128.66, 126.50, 126.20, 125.59, 122.59, 115.00, 17.55; IRν: 3 330, 3 322, 3 000, 2 941, 2 920, 2 830, 1 620, 1 480, 1 300, 1 267, 1 081, 1 030, 897, 770, 699 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C13H12DN[M+]184.111 1, found 184.111 5。

2d: 淡黃色油狀液體，收率93%;1H NMRδ: 7.45～7.40(m, 4H), 7.34～7.30(m, 1H), 6.96～6.95(m, 2H), 3.55(brs, 2H), 2.27 (s, 3H);13C NMRδ: 140.94, 139.73, 131.00, 129.12, 128.95, 128.78, 127.88, 127.78, 127.11, 115.56, 20.45; IRν: 3 452, 3 350, 2 922, 1 623, 1 438, 1 265, 872, 779, 742, 698, 587 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C13H12DN[M+]184.111 1, found 184.111 7。

2e: 淡黃色油狀液體，收率62%;1H NMRδ: 7.23(s, 1H), 6.90(s, 1H), 3.92(brs, 2H), 2.22(s, 3H);13C NMRδ: 141.52, 132.74, 129.09, 128.92, 115.54, 109.34, 20.09; IRν: 2 926, 2 848, 1 730, 1 507, 1 465, 1 269, 1 080 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C7H7DNBr[M+]185.990 3, found 185.990 4。

2f: 淡黃色油狀液體，收率87%;1H NMRδ: 6.96(s, 2H), 3.51(brs, 2H), 2.24(s, 6H);13C NMRδ: 143.72, 129.66, 127.79, 115.01, 20.47; IRν: 3 290, 2 970, 2 930, 2 870, 1 734, 1 678, 1 600, 1 477, 1 274, 1 203, 1 090, 985, 905, 775, 502 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C7H7D2N[M+]109.086 1, found 109.086 6。

2g: 淡黃色油狀液體，收率89%;1H NMRδ: 6.98(s, 2H), 3.33(brs, 1H), 3.14～3.09(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.24～1.21(m, 3H);13C NMRδ: 146.26, 146.20, 129.77, 129.66, 126.47, 113.09, 112.78, 38.90, 20.44, 15.01; IRν: 3 410, 2 968, 2 930, 2 878, 1 615, 1 490, 1 266, 772 cm-1, HR- MS(EI)m/z: Calcd for C9H12DN[M+]136.111 1, found 136.111 0。

2 結(jié)果與討論

2.1 2的合成條件優(yōu)化

以2a的合成為例，優(yōu)化了2的合成條件。

表1 2a的合成條件優(yōu)化

首先，我們以1a 10 mmol為反應(yīng)物，與氘代甲醇20 mL在二氯亞砜(0.3 mL)作用下回流反應(yīng)12 h，收率20%。接著，我們嘗試以重水20 mL為氘代試劑，收率提高至50%。然后延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至24 h(TLC檢測(cè))，原料反應(yīng)完全，收率91%。增大SOCl2用量至1 mL，收率變化不明顯(89%)。我們嘗試用濃鹽酸(3 mL)代替二氯亞砜，反應(yīng)無法進(jìn)行。最后，我們嘗試在微波條件下用封管進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度50 ℃，反應(yīng)時(shí)間縮短至15 min，收率僅53%。

2.2 反應(yīng)拓展

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，考察反應(yīng)的拓展性，結(jié)果見Scheme 1。以1a或1b為反應(yīng)物，苯環(huán)上的碘無論處于鄰位還是對(duì)位，對(duì)收率影響不大。R1或R2以苯基取代時(shí)，收率變化也不明顯。R1為溴代，碘與氘的交換反應(yīng)容易發(fā)生，溴與氘的交換難以發(fā)生，且反應(yīng)副產(chǎn)物中有少量雙氘代化產(chǎn)物，收率降低。R1為碘代,產(chǎn)物為雙氘化合物，收率較高。以1g為反應(yīng)物，盡管增大了胺基的空間位阻，但對(duì)收率基本無影響。

2.3 反應(yīng)機(jī)理推測(cè)

根據(jù)文獻(xiàn)[14]，該反應(yīng)機(jī)理可能屬于親電取代反應(yīng)(Scheme 2)。在SOCl2作用下，底物與重水反應(yīng)生成DCl; DCl作為親電試劑，與反應(yīng)物形成絡(luò)合物，最后以ICl形式離去，最終生成氘代產(chǎn)物。若不加入SOCl2, 反應(yīng)在回流和微波條件下均不發(fā)生。說明SOCl2與重水反應(yīng)生成的DCl，才能使I- D發(fā)生交換反應(yīng)。

Scheme 2

報(bào)道了一種合成氘代苯胺類化合物的新方法,收率較高(62%～95%)。該合成路線具有成本較低，反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)。

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Synthesis of Deuterated Aniline Compounds

GAO Wen- qiang*, ZHOU Xi- yang

(Department of Chemistry and Chemical Engineering, Luliang University, Lvliang 033001, China)

A novel method for the synthesis of deuteration anilines was reported. The target compounds with yield of 62%～95% and deuterium enrichment of >97 atom%, were synthesized by I- D exchange reaction, using iodine substituted anilines and D2O as materials. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR and HR- MS(EI). A possible mechanism for the reaction was proposed.

thionyl chloride; D2O; deuterated aniline; synthesis; reaction mechanism

2017- 02- 28;

2017- 04- 28

呂梁學(xué)院校內(nèi)青年基金資助項(xiàng)目(ZRQN201602)

高文強(qiáng)(1985-)，男，漢族，山西大同人，碩士，主要從事有機(jī)合成方法學(xué)的研究。E- mail: 554068214@163.com

O625.6

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.17038