王菊香, 李 珂, 袁偉成, 陳永正*

(1. 遵義醫(yī)學院 藥學院，貴州 遵義 563000; 2. 中國科學院 成都有機化學研究所，四川 成都 610041)

·綜合評述·

金屬-生物酶共催化合成手性化合物的研究進展

王菊香1, 李 珂1, 袁偉成2*, 陳永正1*

(1. 遵義醫(yī)學院 藥學院，貴州 遵義 563000; 2. 中國科學院 成都有機化學研究所，四川 成都 610041)

綜述了金屬- 生物酶共催化合成手性化合物的研究進展，重點介紹了金屬- 生物酶共催化在動態(tài)動力學拆分、串聯反應和“一鍋法”一步反應中的應用，并對其未來發(fā)展進行了展望。參考文獻49篇。

金屬- 生物酶催化; 動態(tài)動力學拆分; 串聯反應; “一鍋法”反應; 綜述

手性化合物是一種重要的化工產品，廣泛應用于醫(yī)藥、農業(yè)、食品和材料等領域[1]，其合成方法主要為：有機催化、金屬催化和生物催化等。近年來，隨著綠色化學的快速發(fā)展，環(huán)境保護和低碳經濟的迫切需求，如何實現反應條件溫和、過程綠色、選擇性較高的生物催化反應過程成為有機合成研究的熱點[2-7]。通過“生物- 化學催化”的協(xié)同催化合成方法已逐漸應用于諸多藥物中間體和創(chuàng)新藥物的合成之中，這種基于金屬催化和生物催化的組合催化反應可在同一個反應器中實現多步合成，避免了中間產物需多次純化的問題，大大簡化了操作步驟[8-9]。本文綜述了近幾年來金屬- 生物酶催化劑組合催化合成手性化合物的研究進展，重點介紹了金屬- 生物酶催化劑在動態(tài)動力學拆分、串聯反應和“一鍋法”一步反應中的應用，并對其未來發(fā)展進行了展望。

動態(tài)動力學拆分是將外消旋化合物轉化為對映異構體的有效方法，值得注意的是，通過動態(tài)動力學拆分，對映異構體產物可以由外消旋底物完全轉化獲得，克服了傳統(tǒng)拆分技術收率的局限[10-17]。動態(tài)動力學拆分的常見方法為利用過渡金屬- 脂肪酶共催化仲醇立體選擇性的發(fā)生?；磻?。在早期研究中，Williams等[18]報道了乙酸銠(II)二聚體和脂肪酶的組合實現了1- 苯基乙醇的動態(tài)動力學拆分；B?ckvall等[13,19-24]首次提出了通過可逆轉移氫化或β- 氫消除的方法實現釕催化醇和胺的外消旋化的概念。近年來，動態(tài)動力學拆分技術取得了較大進展，2011年，B?ckvall等[25]報道了采用金屬釕- 生物酶共催化N- 雜環(huán)1,2- 氨基醇的動態(tài)動力學拆分(Scheme 1)。針對不同N取代的N- 雜環(huán)1,2- 氨基醇類化合物，在共催化反應中篩選出每一種底物所對應的最優(yōu)生物酶催化劑和反應溫度，發(fā)現每種底物對應的最優(yōu)催化劑和溫度均不同，這很好地體現了酶的專一性特點和不同酶對溫度的不同耐受程度。同時，該研究比較了金屬催化劑C1和C2對共催化反應的影響，發(fā)現使用C2作為金屬催化劑時的收率高于C1(Scheme 2)。該研究的亮點在于采用金屬- 生物酶共固定化的方法動態(tài)動力學拆分N- 雜環(huán)- 1,2- 氨基醇類化合物，收率較高(73%～91%)，ee值91%～99%。

Scheme 1

Scheme 2

同年，B?ckvall等[26]報道了釕催化劑與南極假絲酵母脂肪酶B(CALA)突變變體共催化具有S- 構型選擇性的動態(tài)動力學拆分方法，產物收率84%～88%，ee值90%～97%(Scheme 3)。在該反應中，1- 苯基丙醇可在60 ℃下有效?；?，ee值>96.5%。此外，該小組還研究了1- 苯基丙醇的動態(tài)動力學拆分條件，考察了產物的對映選擇性和酮的收率。

2012年，B?ckvall組[27]通過金屬釕- 南極假絲酵母脂肪酶A共催化拆分環(huán)外烯丙基醇，獲得較高的收率(76%～84%)和較高的對映選擇性(>99%)(Scheme 4)。并研究了銅催化α- 烯丙基格氏反應、氧化拆分以及Baeyer-Villiger氧化反應后獲得高收率(90%)和高對應選擇性(>99%)的天然產物內酯(R)- 17的方法(Scheme 5)。其中，金屬- 生物酶共催化的動態(tài)動力學拆分步驟在整個合成過程中扮演了非常重要的角色。

2013年，Kim等[28]報道了南極假絲酵母脂肪酶A與外消旋配體釕催化劑共催化1,2- 二芳基甲醇拆分和南極假絲酵母脂肪酶A和假單胞菌脂肪酶(PSL)在1,2- 二苯基乙醇和1,2- 二苯基乙胺?；磻械牧Ⅲw互補性。證明了CALA和PSL具有相反的對映選擇性。此外，Kim等還發(fā)現，以乙腈為溶劑，CALA和外消旋配體釕催化劑共催化1,2- 二苯基乙醇拆分，反應非常緩慢，將溶劑換為甲苯后，酶活性和對應選擇性均大大提高(Scheme 6)。這說明溶劑對金屬- 生物酶共催化劑的活性存在一定影響。底物拓展研究發(fā)現，雖然CALA和外消旋配體釕催化劑共催化反應產物具有較高的對映選擇性，但底物使用范圍較窄。最終，該小組在金屬- 生物酶共催化條件下研究了5種代表性底物的拆分，收率良好(82%～91%)，ee值較高(87%～94%)。

Park等[29]報道了通過構建離子表面活性劑包被伯克霍爾德菌脂肪酶(ISCBCL)與金屬釕共催化劑，實現41種仲醇的動態(tài)動力學拆分方法，半數產物收率>80%，ee值>90%(Scheme 7)。首先，利用BCL的結構活性位點模型預測ISCBCL的對映選擇性，總結出該酶模型的立體中心活性位點可接受部分小分子、直鏈脂肪族基團以及水平芳香環(huán)。因此該研究在考察底物普適性時主要涉及4類仲醇，分別為TMS- 炔丙醇類、含硼醇類、α- 炔丙醇類及二芳基甲醇類。這4類醇中的大多數化合物可以在釕- ISCBCL的共催化作用下制得高對映選擇性的產物，表明ISCBCL在拆分羥次甲基中心攜帶兩個大基團的仲醇類化合物時具有顯著的催化性能。

Scheme 3

Scheme 4

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

Scheme 8

2014年，Martín等[30]首次報道了在室溫條件下，以金屬- 生物酶催化的“一鍋”法高效率實現α- 羥基酮的動態(tài)動力學拆分，收率>90%，ee值99%(Scheme 8)。該研究重點考察了金屬復合物，配體，堿對反應的影響，篩選出最優(yōu)的反應條件。結果表明，當金屬復合物為二氯(p- 甲基異丙苯)釕(II)二聚體，配體為1,4- 雙(二苯基膦)丁烷，堿為叔丁醇鉀時，拆分效果最好。此外，還發(fā)現對位和間位取代的芳香α- 羥基酮是一類較好的底物，經拆分后可獲得高收率(83%～93%)和高對映選擇性(94～99%)的手性產物。鄰位取代的底物效果不佳，基本不能在酶催化下發(fā)生?；磻?。α- 羥基酮可以使噻吩、呋喃類芳雜環(huán)發(fā)生動態(tài)動力學拆分，并且獲得高收率、高對映選擇性的產物。為考察該反應的擴展性，該小組提高了底物濃度，降低催化劑的用量，最終獲得分離收率94%，對映選擇性>99%的實驗結果。因此推測鑒于動態(tài)動力學拆分過程比較簡單，α- 羥基酮在大體系中有可能實現高效的動態(tài)動力學拆分。

B?ckvall等[31]實現了以固定在氨功能化介孔泡沫硅上的鈀納米顆粒所構成的可再生催化劑與南極假絲酵母脂肪酶B(CALB)共催化芐胺發(fā)生動態(tài)動力學拆分反應，以高收率(87%～99%)和優(yōu)異的對映選擇性(97%～99%)將伯胺轉化為酰胺(Scheme 9)。該研究考察了底物濃度、催化劑用量和鈀納米催化劑等因素對反應的影響。結果表明，當底物濃度從0.15 mol·L-1提高到0.4 mol·L-1，動態(tài)動力學拆分效果明顯提高，反應完全的時間24 h縮短至16 h。在此基礎上，將碳酸鈉更換為4 ?分子篩，金屬催化劑用量由2.5 mol%降低至1.25 mol%，底物轉化完全所需的反應時間進一步縮短至6 h。催化劑經過5次重復利用后，底物轉化率由99%降低至90%，對映選擇性仍能保持98%。

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

2016年，Rurping等[32]首次報道了非天然鐵- 脂肪酶共催化體系應用于芐型，脂族和雜芳族醇的動態(tài)動力學拆分(Scheme 10)。該研究考察了金屬催化劑Kn?lker型鐵絡合物對反應的影響。結果表明，鐵絡合物與酶在溫和條件下相結合，使醇的氫發(fā)生自動轉移。不同外消旋醇有效地轉化為手性乙酸酯，收率良好，對映選擇性較高。該方法未使用貴金屬催化劑和昂貴的手性配體，而是使用價格便宜，與酶促拆分體系相容的金屬鐵絡合物，這為進一步研究具有顯著經濟效益的金屬- 生物酶共催化反應開辟了新途徑。

串聯反應對精細化學工業(yè)和藥物中間體合成均有重要意義[33-37]。在不對稱合成中，串聯法為提高化學轉化率提供了有效途徑，使以簡單非手性底物制備高對映選擇性和區(qū)域選擇性的手性化合物成為了可能。與逐步法相比，串聯法減少了純化步驟，有助于提高反應的經濟性。此外，串聯反應可以有效地控制立體化學選擇性、擴大底物范圍及抑制副反應發(fā)生。多種催化劑之間的相互作用還可以提高反應活性和選擇性，使底物完全轉化。

串聯反應過程的核心問題為反應與反應之間的兼容性。目前，對串聯反應的研究主要集中于化學- 化學共催化反應[38]，或純生物技術工藝的多步“一鍋”反應(如連續(xù)發(fā)酵)。基于化學- 生物共催化的“一鍋”串聯反應仍然是一項具有挑戰(zhàn)性的工作。生物催化劑與化學催化劑之間可能存在的拮抗作用成為限制其應用的障礙。為克服這一難點，通常采用的解決方案為：(1)采用兩相體系或包埋技術將催化劑進行物理隔離；(2)更換催化劑和反應物的加入順序；(3)采用與整個反應體系相容的催化劑。

2011年，Gr?ger等[39]首次報道了在水相中實現金屬- 生物酶催化烯烴復分解和酯水解的串聯反應，合成了手性環(huán)丙二酸單酯(Scheme 11)。雖然收率(67%)和對映選擇性(7%)不太理想，但為合成部分特殊的不飽和環(huán)酸提供了一種新方法，也為未來在水相中實現金屬- 生物酶“一鍋”反應奠定了基礎。該研究最主要的不足之處在于，只針對兩種環(huán)丙二酸單酯的合成展開了研究，未涉及其它具有手性中心的單酯合成，底物范圍較窄。

Vallribera等[40]以固定在氟硅膠上的金屬鈀納米顆粒(Pdnp- A/FSG)與短乳桿菌醇脫氫酶(LB- ADH)為共催化劑，在有氧條件下使芳基碘和烯丙醇依次發(fā)生Heck反應和酶催化還原反應合成了手性醇(Scheme 12)，收率較高(90%)，對映選擇性較好(>99%)。作者重點研究了Heck反應的最優(yōu)條件，考察了緩沖液、pH對反應的影響及催化劑重復利用性。結果表明，以1.5 mol·L-1NaHCO3/NaOH溶液為緩沖液，pH 11，收率98%。 Pdnp- A/FSG重復利用9次，收率仍能達到90%。

Scheme 12

Scheme 13

2012年，Aoki等[41]報道了在水相中實現手性Zn2+絡合物催化劑和帶有再生輔因子的氧化還原酶共催化醛酮“一鍋”多步合成高對映選擇性(99%)雙手性1,3- 二醇的方法(Scheme 13)。該方法詳細闡述了手性Zn2+絡合物催化劑5(L- ZnL3)和6(D- ZnL3)的合成過程(Scheme 14)，并以1,4,7- 三(叔丁氧基羰基)環(huán)烯為底物，經N- Boc- L- Phe或N- Boc- D- Phe取代合成9和10，再加入三氟乙酸，制得配體11和12，最后通過定點制備合成5和6。此外，還分析了上述兩種金屬催化劑分別與酶組合催化時對羥醛反應產物構型比例的影響。結果表明，只要選擇合適的共催化劑，就能獲得所有可能的立體異構體，這對設計具有立體選擇性的“一鍋”法有機反應有重要意義。

2013年，Hollmann等[42]以乙醇脫氫酶和Pd納米顆粒為共催化劑，經“一鍋”串聯反應催化2- 疊氮酮和2- 鹵素酮合成了高對映選擇性的純手性化合物1,2- 氨基醇(Scheme 15)。作者重點闡述了8種醇脫氫酶對2- 疊氮酮還原反應活性和立體選擇性的影響，考察了酶對底物濃度的耐受程度和穩(wěn)定性。結果表明，醇脫氫酶A(ADH- A)和KRED- NADH- 110催化2- 疊氮酮還原反應時，底物濃度較高(100 mmol·L-1)時，反應效果好。

Scheme 14

Scheme 15

Scheme 16

Scheme 17

為進一步考察“一鍋”兩步反應體系的拓展性，還設計了克級放大反應，目標產物的分離收率為84%，光學純度>99%。此外，作者還運用該反應體系通過4步串聯反應實現了抗病毒藥物Tembamide的不對稱合成(Scheme 16)。

2014年，Zhao等[43]報道了用金屬釕與P450酶共催化“一鍋”串聯反應合成手性環(huán)氧化物的方法，收率和對映選擇性均較低(48%和38%, Scheme 17)。作者分析了反應效果不佳的可能原因為：金屬催化劑和酶催化劑雖然已經成功組合成共催化劑，但由于金屬催化劑和生物酶催化劑在反應中所處的環(huán)境通常是不同的，很難在同一個反應體系中兼容。作者還提出了通過結合含有過渡金屬中心的不同類型的催化劑來設計含有大、小分子催化劑的催化體系，從而實現高收率高對映選擇性的“一鍋”多步反應的設想。

Scheme 18

Scheme 19

2015年，Turner等[44]實現了在溫和水相中，以苯丙氨酸解氨酶和D- 型氨基酸脫氫酶分別與金屬鈀共催化對溴肉桂酸和4- 溴苯基丙酮酸，依次發(fā)生不對稱氨基化和芳基化串聯反應，制得了高收率高對映選擇性的L- 型聯苯丙氨酸和D- 型聯苯丙氨酸(Scheme 18)。該研究首先介紹了金屬鈀催化偶聯反應的條件優(yōu)化，主要考察了催化劑種類及其用量、溶劑、溫度、堿和時間等影響反應的因素。在最優(yōu)條件下完成了“一鍋”多步反應合成高對映選擇性(>99%)的手性產物，并進一步合成了降血糖藥DPP- 4抑制劑。因此，作者得出了生物- 化學共催化整個獨立模塊可以廣泛應用于藥物化學領域，并用其他生物催化劑實現對產物范圍擴展的結論。

González等[45]通過ω- 轉氨酶(ω- TA)與金屬釕共催化“一鍋”多步反應，首次在水相中實現了烯丙醇的異構化和不對稱胺化反應(Scheme 19)，收率70%～88%，對映選擇性97%～99%。結果表明，對于丙酮類化合物的酶催化胺化反應，無論是通過單獨的生物催化還是金屬- 生物酶共催化，ω- TA均表現出極好的對映選擇性。該方法具有收率高、立體選擇性高及操作簡單等優(yōu)點。

Zhao等[46]采用金屬- 生物酶“一鍋”多步法共催化烯烴混合物，依次發(fā)生烯烴復分解和環(huán)氧化反應，合成了結構單一，高對映選擇性和中等收率的環(huán)氧化產物(Scheme 20)。該方法與其前期報道相比，雖然收率沒有大幅度提高，但對映選擇性提高至94%。進一步提高收率，開發(fā)可以改善催化活性的P450BM3突變體和使用乳液以提高酶促反應效率是下一步研究的重點。

Scheme 20

Scheme 21

Chart 1

Scheme 22

Gr?ger等[47]以CuCl/PdCl2- ADH作共催化劑，在水相中依次進行苯乙烯Wacker氧化與不對稱還原反應組成的“一鍋”串聯反應，合成了手性1- 苯基乙醇(Scheme 21)。作者考慮到在同一反應體系中，銅離子的存在會使酶失活，所以采用反應區(qū)室化的方法避免了這種情況，這是本文的最大亮點。該反應首先在聚二甲基硅氧烷套管的內部進行Wacker氧化，然后使有機底物和產物擴散到發(fā)生生物轉化的外部，對酶有害的銅離子遺留在生物轉化的反應介質中(Chart 1)。此外，Wacker氧化的鈀催化劑循環(huán)利用15次后，其活性仍基本保持不變。

Chart 2

Scheme 23

隨后，該小組[48]在2016年報道了采用相同方法，將苯乙烯對映選擇性地轉化為1- 苯基乙胺(Scheme 22)，轉化率93%，對映選擇性99%。該反應的關鍵同樣在于使用聚二甲基硅氧烷套管隔離化學和生物催化劑組分(Chart 2)，從而實現“一鍋”多步反應。

Sewald等[49]首次實現了采用1- 色氨酸經金屬- 生物酶共催化“一鍋”3步反應合成手性芳基色氨酸衍生物(Scheme 23)。反應依次歷經生物酶催化鹵化反應、金屬催化Suzuki- Miyaura交叉偶聯反應以及叔丁氧基羰基保護反應。作者重點介紹了C5， C6或C7芳基取代的色氨酸衍生物的合成。用“一鍋”化學酶法代替了多步化學反應的方法，減少了純化步驟，同時得到了良好的收率，滿足綠色可持續(xù)發(fā)展的需求。此外，串聯反應中的酶催化鹵化Suzuki- Miyaura交叉偶聯反應也適用于其他非色氨酸芳基鹵化物的合成。

3 “一鍋法”一步反應

從串聯反應的研究進展中可以明顯發(fā)現，金屬催化反應與生物酶催化反應的環(huán)境通常是不同的，例如金屬催化劑難溶或不溶于水，生物催化劑在有機溶劑中催化活性降低甚至失活等。解決金屬催化劑和酶催化劑的兼容性問題仍然是一個難點?！耙诲伔ā币徊焦泊呋磻蠓磻铋_始時所有的原料都投入一個反應器內，由底物直接一步反應生成目標產物。該方法更具有挑戰(zhàn)性，相關報道較少。

截至2014年，僅有Martíne等[30]報道了采用金屬- 生物酶“一鍋法”一步反應高效率地實現α- 羥基酮轉化為對映異構體酯的方法(Scheme 24)。該方法也是一個動力學拆分過程，重點考察了生物酶的區(qū)域選擇性。結果表明，對位和間位取代的芳香α- 羥基酮反應效果好，經共催化后可獲得高收率(83～93%)和高對映選擇性(94～99%)的手性產物酯。此研究成果對未來金屬- 生物酶“一鍋”一步法的研究具有重要意義。

Scheme 24

近年來，金屬- 生物酶共催化合成手性化合物已取得了較大進展，逐漸成為學術研究和工業(yè)生產中的熱點領域。金屬- 生物酶共催化合成方法主要包括動態(tài)動力學拆分、“一鍋”串聯反應及“一鍋法”一步反應。其中，“一鍋法”縮短了反應時間、降低了能耗、減少了廢物產生，滿足綠色可持續(xù)發(fā)展的理念。但是金屬- 生物酶共催化反應條件比較苛刻，尋找新型的金屬催化劑與生物酶催化劑并使之兼容，或開發(fā)二者的兼容體系，是未來發(fā)展的趨勢。

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Research Progress on Co- catalysis of Metal- Bioenzyme for The Synthesis of Chiral Compounds

WANG Ju- xiang1, LI Ke1, YUAN Wei- cheng2*, CHEN Yong- zheng1*

(1. School of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, China; 2. Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041, China)

The research progress on the synthesis of chiral compoundsviacooperative catalysis of metal- bioenzyme catalyst was reviewed with 49 references. Three kinds of reactions including dynamic kinetic resolution, cascade reaction and the “one pot” reaction were mainly described. The outlook of cooperative catalysis of metal catalyst and biocatalyst was also discussed.

metal- bioenzyme catalysis; dynamic kinetic resolution; cascade reaction; “one pot” reaction; review

2017- 02- 16；

2017- 04- 20

國家自然科學基金資助項目(21562054); 貴州省科技廳項目(QKHRC- 2016- 4029, QKHRCTD- 2014- 4002, QKHPTRC- 2016- 5801)

王菊香(1992-)，女，漢族，湖南婁底人，碩士研究生，主要從事生物催化和手性藥物合成的研究。

陳永正，教授， E- mail: yzchen@zmc.edu.cn; 袁偉成，研究員， E- mail: yuanwc@cioc.ac.cn.

O627; O629

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.17027