孫亞棟, 阿布力米提·阿布都卡德爾, 張永紅, 劉晨江,1b*

(1. 新疆大學(xué) a. 化學(xué)化工學(xué)院； b. 理化測試中心，新疆 烏魯木齊 830046)

新型含異噁唑環(huán)1,3,4- 噁二唑啉衍生物的合成

孫亞棟1a*, 阿布力米提·阿布都卡德爾1a, 張永紅1a, 劉晨江1a,1b*

(1. 新疆大學(xué) a. 化學(xué)化工學(xué)院； b. 理化測試中心，新疆 烏魯木齊 830046)

以N- 羥基- 4- 甲氧基苯甲醛肟氯化物為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)制得3- 對甲氧基苯基- 5- 甲基- 異噁唑- 4- 甲酰肼(3); 3依次經(jīng)縮合和環(huán)合反應(yīng)合成了一系列新型的2- 芳基3- 乙酰基- 5- (3- 對甲氧基苯基- 5- 甲基- 異噁唑- 4- 基)-Δ4- 1,3,4- 噁二唑啉衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR, MS(EI)和元素分析表征。

異噁唑; 1,3,4- 噁二唑啉; 酰腙; 合成

噁二唑啉類化合物(A)是一類重要的五元雜環(huán)化合物，具有良好的生物活性，如殺蟲、消炎、抗艾滋病以及促進(jìn)植物生長等[1-3]。目前，A的合成方法主要為：(1)氯代肟和醛亞胺在堿性條件下發(fā)生偶極環(huán)加成反應(yīng)合成A。該方法合成步驟較為復(fù)雜，不利于工業(yè)化應(yīng)用[4]；(2)酰腙在酸酐的作用下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)直接合成A。該方法具有原子經(jīng)濟(jì)性較高和操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，是合成A最主要的方法[5-6]。

含異噁唑環(huán)的化合物因具有多種生物活性而倍受合成化學(xué)工作者青睞[7-8]。德國HMR公司研發(fā)的新型抗內(nèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥來氟米特(Leftunomide),已于1998年在美國上市。Leftunomied具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，對內(nèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有比較顯著的療效[9]。將異噁唑基引入某些活性分子(如Penicillins和Carbapenems等)，可顯著提高其抗菌活性[10]。

在課題組前期研究成果[11]的基礎(chǔ)上，本文以N- 羥基- 4- 甲氧基苯甲醛肟氯化物(1)為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)制得3- 對甲氧基苯基- 5- 甲基- 異噁唑- 4- 甲酰肼(3); 3依次經(jīng)縮合和環(huán)合反應(yīng)合成了一系列新型的2- 芳基3- 乙?；? 5- (3- 對甲氧基苯基- 5- 甲基- 異噁唑- 4- 基)-Δ4- 1,3,4- 噁二唑啉衍生物(5a～5f, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR, MS(EI)和元素分析確證。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

FP52型顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)；Varlan Inova- 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Eqinox55型紅外光譜儀(KBr壓片)；HP- 5988A型質(zhì)譜儀(EI源, 70 eV)； Perkin- Elmer 2400CHN型元素分析儀。

2和3按文獻(xiàn)[12-13]方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 4a～4f的合成(以4a為例)

在反應(yīng)瓶中加入3 1 mmol和無水乙醇15 mL，攪拌使其溶解；加入苯甲醛1 mmol，滴加冰乙酸2～3滴，滴畢，回流反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，析出大量固體，抽濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶得白色固體4a，產(chǎn)率65%, m.p.181～182 ℃。

用類似的方法合成白色固體4b～4f。 4b產(chǎn)率84%, m.p.122～126 ℃; 4c產(chǎn)率59%, m.p.225～226 ℃; 4d產(chǎn)率67%, m.p.165～166 ℃; 4e產(chǎn)率64%, m.p.173～175 ℃; 4f產(chǎn)率73%, m.p.135～137 ℃。

(2) 5a～5f的合成通法

將4a～4f 1 mmol與乙酸酐5 mL混合，回流反應(yīng)1 h。冷卻至室溫，濃縮，殘余物倒入冰水中，劇烈攪拌至油狀液體完全固化，抽濾，濾餅用95%乙醇(或丙酮/石油醚)重結(jié)晶得5a～5f。

5a: 無色晶體，產(chǎn)率55%, m.p.78～80 ℃;1H NMRδ: 7.93～7.01(m, 9H, ArH), 4.85(s, 1H, Oxa- H), 3.89(s, 3H, OCH3), 2.87(s, 3H, COCH3), 1.67(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.6, 160.9, 159.8, 157.4, 154.5, 140.1, 128.6, 128.5, 126.7, 126.5, 121.6, 114.6, 105.5, 83.6, 55.3, 27.5, 16.5; IRν: 1 675(C=O), 1 564(C=N), 1 258(C=N—N), 1 015(C—O—C) cm-1; MS(EI)m/z: 377, 376, 335, 217, 71; Anal. calcd for C21H19N3O5: C 66.83, H 5.07, N 11.13; found C 66.85, H 5.06, N 11.13。

5b: 黃色晶體，產(chǎn)率47%, m.p.104～105 ℃;1H NMRδ: 7.95～7.15(m, 8H, ArH), 4.87(s, 1H, Oxa- H), 3.89(s, 3H, OCH3), 3.87(s, 3H, OCH3), 2.85(s, 3H, COCH3), 1.66(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.6, 160.8, 159.9, 158.6, 157.1, 154.6, 132.5, 128.4, 127.6, 121.1, 114.9, 114.3, 105.6, 83.5, 55.3, 55.2, 27.4, 16.3; IRν: 1 685(C=O), 1 565(C=N), 1 268(C=N—N), 1 020(C—O—C) cm-1; MS(EI)m/z: 391, 390, 349, 217, 71; Anal. calcd for C22H21N3O5: C 64.86, H 5.20, N 10.31; found C 64.85, H 5.18, N 10.32。

5c: 褐色晶體，產(chǎn)率59%, m.p.118～119 ℃;1H NMRδ: 7.85～6.99(m, 8H, ArH), 4.86(s, 1H, Oxa- H), 3.88(s, 3H, OCH3), 2.86(s, 3H, COCH3), 2.77(s, 6H, CH3), 1.65(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.5, 160.9, 159.8, 157.3, 154.4, 149.5, 130.2, 128.6, 127.5, 114.6, 112.3, 121.6, 105.4, 83.6, 55.2, 41.3, 26.5, 16.2; IRν: 1 677(C=O), 1 570(C=N), 1 272(C=N—N), 1 022(C—O—C) cm-1; MS(EI)m/z: 413, 411, 369, 367, 217, 71; Anal. calcd for C23H24N4O4: C 65.70, H 5.75, N 13.33; found C 65.69, H 5.76, N 13.35。

5d: 淡黃色晶體，產(chǎn)率75%, m.p.142～143 ℃;1H NMRδ: 7.94～7.59(m, 8H, ArH), 4.86 (s, 1H, Oxa- H), 3.88(s, 3H, OCH3), 2.87(s, 3H, COCH3), 1.64(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.6, 161.1, 160.0, 157.5, 154.1, 149.1, 146.8, 128.6, 128.3, 125.3, 121.5, 114.2, 105.5, 83.6, 55.2, 26.6, 16.6; IRν: 1 685(C=O), 1 565(C=N), 1 345(NO2), 1 235(C=N—N), 1 020(C—O—C) cm-1; MS(EI)m/z: 407, 406, 365, 217, 71; Anal. calcd for C21H18N4O6: C 59.71, H 4.30, N 13.26; found C 59.69, H 4.28, N 13.24。

5e: 淡黃色晶體，產(chǎn)率67%, m.p.86～87 ℃;1H NMRδ: 7.95～7.55(m, 8H, ArH), 4.85 (s, 1H, Oxa- H), 3.89 (s, 3H, OCH3), 2.87(s, 3H, COCH3), 1.65(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.5, 161.0, 160.2, 157.1, 154.5, 148.6, 139.2, 131.2, 128.6, 127.3, 126.5, 124.5, 121.7, 114.3, 105.3, 83.5, 55.3, 27.5, 16.2; IRν: 1 687(C=O), 1 570(C=N), 1 342(NO2), 1 230(C=N—N), 1 018(C—O—C) cm-1; MS(EI)m/z: 407, 406, 365, 217, 71; Anal. calcd for C21H18N4O6: C 59.71, H 4.30, N 13.26; found C 59.68, H 4.28, N 13.28。

5f: 黃色晶體，產(chǎn)率74%, m.p.194～196 ℃;1H NMRδ: 7.98～7.50(m, 8H, ArH), 4.87 (s, 1H, Oxa- H),3.89 (s, 3H, OCH3), 2.87(s, 3H, COCH3), 1.67 (s, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.6, 160.7, 159.6, 157.2, 154.4, 147.5, 141.4, 133.4, 132.5, 128.5, 121.3, 121.0, 120.6, 114.3, 105.4, 83.7, 55.3, 27.5, 16.5; IRν: 1 679(C=O), 1 565(C=N), 1 350(NO2), 1 232(C=N—N), 1 022 (C—O—C) cm-1; MS(EI)m/z: 407, 406, 365, 217, 71; Anal. calcd for C21H18N4O6: C 59.71, H 4.30, N 13.26; found C 59.68, H 4.29, N 13.28。

2 結(jié)果與討論

2. 1 合成

為了探索5的最佳合成條件，我們用TLC研究了反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對5產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明：反應(yīng)溫度<80 ℃,無目標(biāo)產(chǎn)物生成；升溫至回流(0.5 h)，逐漸生成目標(biāo)產(chǎn)物；回流反應(yīng)0.5～1 h，產(chǎn)率最高，原料基本反應(yīng)完全。

由于取代基的差異，5a～5f的重結(jié)晶溶劑不同。在丙酮中，所有產(chǎn)物均能溶解，在石油醚和乙醇中溶解度較小。因此，使用混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。

此外，在合成5a～5f的過程中，我們發(fā)現(xiàn)苯環(huán)上連有吸電子取代基的酰腙4d～4f倒入冰水中后，瞬間就有黃色絮狀沉淀生成，產(chǎn)率較高；苯環(huán)上連有給電子取代基的酰腙4b和4c固化時(shí)間較長(>7 d)，且需要用水反復(fù)洗滌，產(chǎn)率較低。

2.2 反應(yīng)機(jī)理

我們推斷4合成5的可能的反應(yīng)機(jī)理為Scheme 2所示： 4首先發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)生成中間體(A); A在乙酸酐作用下離去質(zhì)子形成中間體(B); B經(jīng)分子內(nèi)加成環(huán)化反應(yīng)生成噁二唑啉氮負(fù)離子(C);?；x子與C結(jié)合生成終產(chǎn)物5。

2.3 表征

(1)1H NMR

由5a～5f的1H NMR分析可知，異噁唑環(huán)的甲基特征峰位于δ1.65附近。受羰基影響，與羰基相連的甲基的特征峰向低場移動，δ2.87附近的單峰為乙酰基的甲基吸收峰；噁二唑啉環(huán)上的質(zhì)子受噁二唑環(huán)影響，特征峰位于δ4.86附近；芳環(huán)質(zhì)子的特征峰位于δ6.99～7.98。

(2) IR

由5a～5f的IR分析可知，C=O的伸縮振動吸收峰位于1 675～1 687 cm-1， C=N的伸縮振動吸收峰位于1 565～1 570 cm-1, C=N—N的伸縮振動吸收峰位于1 230～1 272 cm-1， C—O—C的特征吸收峰位于1 015～1 022 cm-1。

(3) MS

由5a～5f的MS分析可知，分子離子峰均正常出現(xiàn)，但豐度較小，其主要原因?yàn)椋悍肿拥墓舱裥员黄茐暮螅€(wěn)定性降低，均出現(xiàn)失去一個(gè)質(zhì)子產(chǎn)生的[M-H]碎片和失去CH2=C=O產(chǎn)生的[M-42]碎片，且豐度較高。此外，譜圖中還出現(xiàn)了m/z143和m/z71等碎片。

Scheme 2

合成了一系列新型的2- 芳基3- 乙酰基- 5- (3- 對甲氧基苯基- 5- 甲基- 異噁唑- 4- 基)-Δ4- 1,3,4- 噁二唑啉衍生物(5a～5f)。該方法具有原料易得和操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，對合成具有潛在生物活性的噁二唑啉類化合物的有一定借鑒價(jià)值。

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Synthesis of Novel 1,3,4- Oxadiazoline Derivatives Containing Isoxazole

SUN Ya- dong1a*， ABDUKADER·Ablimit1a， ZHANG Yong- hong1a, LIU Chen- jiang1a,1b*

(a. College of Chemical and Chemical Engineering; b. Physics and Chemistry Detecting Center,
1. Xinjiang University, Urumqi 830046, China)

3- (4- Methoxyphenyl)- 5- methyl- isoxazole- 4- formylhydrazine(3) was obtained by a two- step reaction fromN- hydroxy- 4- methoxybenzenecarboximidoyl chloride. A series of novel 2- aryl- 3- acetyl- 5- [3- (4- methoxyphenyl)- 5- methyl- isoxazole- 4- yl]-Δ4- 1,3,4- oxadiazolines were synthesized by the reaction of condensation and cyclization from 3. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR, MS(EI) and elemental analysis.

isoxazole; 1,3,4- oxadiazoline; acylhyhydrazone; synthesis

2016- 12- 03;

2017- 04- 25

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2015211C264)

孫亞棟(1979-)，男，漢族，新疆伊犁人，博士，講師，主要從事有機(jī)合成的研究。 E- mail: syd19791016@163.com

劉晨江，教授， E- mail: pxylcj@126.com

O626.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.16301