劉 萌, 劉向榮, 王 魯, 楊再文, 代愛萍, 趙順省

(西安科技大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院,陜西 西安 710054)

新型含鹵噻唑類酰腙化合物的合成及其與小牛胸腺DNA的相互作用

劉 萌, 劉向榮*, 王 魯, 楊再文, 代愛萍, 趙順省

(西安科技大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院,陜西 西安 710054)

以2- 氨基噻唑- 4- 甲酸乙酯和水合肼為原料，制得2- 氨基噻唑- 4- 甲酰肼(2)； 2與鹵代(F, Cl, Br)對苯甲醛反應(yīng)，合成了3種新型的含鹵噻唑類酰腙化合物[C11H9N4OSF(3a), C11H9N4OSCl(3b)和C11H9N4OSBr(3c)]，其結(jié)構(gòu)和性能經(jīng)元素分析，XRD和TG- DTG表征。結(jié)果表明：3a和3c屬于三斜晶系，Pī空間群；3b屬于單斜晶系，P2(1)/c空間群。3a～3c的熱穩(wěn)定性均較好，最大熱分解過程的表觀活化能均大于100 kJ·mol-1。采用UV- Vis研究了3a～3c與小牛胸腺DNA(CT- DNA)的相互作用。結(jié)果表明：3a～3c與CT- DNA均以插入方式相互作用。

2- 氨基噻唑- 4- 甲酸乙酯; 酰腙化合物; 合成; 晶體結(jié)構(gòu); 相互作用

酰腙化合物含有酰腙基團(tuán)，具有較強(qiáng)的生物活性和配位能力[1]。若再引入具有生物活性的雜原子，不僅可以產(chǎn)生生物活性疊加效果，還能顯著提高配位能力。噻唑環(huán)是一種含硫、氮兩種雜原子的雜環(huán)，具有良好的藥理活性，熱穩(wěn)定性、耐酸、耐堿和耐氧化等化學(xué)穩(wěn)定性。含噻唑環(huán)的酰腙化合物被廣泛應(yīng)用于抗菌、抗癌、抗病毒藥物和除草劑的合成[2-12]。

Scheme 1

含鹵素原子的酰腙具有較強(qiáng)的抑菌活性，如對氟苯甲醛水楊酰腙鎳(Ⅱ)配合物具有多種生物活性[13]。5- 氯水楊醛水楊酰腙及其配合物對辣椒疫霉菌、煙草赤星菌和棉花枯萎菌均有抑制作用[14]。5- 溴水楊醛煙酰腙的鎂配合物具有抗癌、抗炎、殺菌等活性[15]。

本文以2- 氨基噻唑- 4- 甲酸乙酯(1)和水合肼為原料，制得2- 氨基噻唑- 4- 甲酰肼(2)； 2與鹵代(F, Cl, Br)對苯甲醛反應(yīng)，合成了3種新型的含鹵噻唑類酰腙化合物[C11H9N4OSF(3a), C11H9N4OSCl(3b)和C11H9N4OSBr(3c), Scheme 1]，其結(jié)構(gòu)和性能經(jīng)元素分析，XRD和TG- DTG表征。采用UV- Vis研究了3a～3c與小牛胸腺DNA(CT- DNA)的相互作用[16-19]。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS- 2型熔點儀；TU- 1900型紫外- 可見分光光度計；PE- 2400- II型元素分析儀；Bruker Smart APEXⅡ CCD型X- 射線單晶衍射儀；Mettler- Toledo TG- DSC HT型熱重分析儀(N2氛圍，升溫速率依次為5.00 ℃·min-1， 10.00 ℃·min-1和15.00 ℃·min-1)。

CT- DNA，生物試劑，Sigma公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成

在圓底燒瓶中加入1 1.722 0 g(10 mmol)和甲醇20.0 mL，攪拌使其溶解；加入80%水合肼10.0 mL，回流(65 ℃)反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，濾除不溶物，用保鮮膜罩住燒杯口并扎孔，靜置1 d，出現(xiàn)白色針狀晶體，抽濾，濾餅用甲醇重結(jié)晶后烘干得白色固體2，產(chǎn)率72.36%， m.p.194～196 ℃； Anal. calcd for C11H9N4OSF： C 30.37， H 3.82， N 35.42； found C 31.68， H 3.75， N 35.74。

(2) 3a～3c的合成(以3a為例)

在圓底燒瓶中加入2 0.079 1 g(0.5 mmol)和甲醇10.0 mL，攪拌使其溶解；緩慢加入4- 氟苯甲醛54.0 μL(0.5 mmol)，加畢，回流(65 ℃)反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，濾除不溶物，用保鮮膜罩住燒杯口并扎孔，靜置3 d，析出淡黃色針狀晶體3a，產(chǎn)率71.23%， m.p.218～219 ℃； Anal. calcd for C11H9N4OSCl： C 49.99， H 3.43， N 21.20； found C 47.02， H 3.94， N 19.20。

用類似的方法合成3b和3c。

3b： 無色透明針狀晶體，產(chǎn)率71.55%， m.p.237～238 ℃； Anal. calcd for C11H9N4OSCl： C 47.06， H 3.23， N 19.96； found C 47.19， H 3.26， N 19.67。

3c： 淡黃色塊狀晶體，產(chǎn)率68.43%， m.p.240～241 ℃； Anal. calcd for C11H9N4OSBr： C 40.63， H 2.79， N 17.42； found C 41.33， H 2.95， N 17.42。

1.3 晶體結(jié)構(gòu)測試

選取尺寸分別為：0.37 mm×0.30 mm×0.23 mm(3a)， 0.36 mm×0.30 mm×0.23 mm(3b)和0.37 mm×0.31 mm×0.21 mm(3c)的單晶樣品，于296(2) K用經(jīng)石墨單色器單色化的MoKα射線(λ=0.071 073 nm)，以ω/2θ掃描方式，分別在1.49～25.10°(3a)， 2.72～25.10°(3b)和1.56～25.10°(3c)測試晶體數(shù)據(jù)，用SADABS程序進(jìn)行經(jīng)驗吸收校正，SHELXS程序[20]對晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析,對所有非氫原子進(jìn)行全矩陣最小二乘法精修[21]，所有氫原子用理論加氫法獲得。

1.4 與CT- DNA的相互作用方式測定

量取新配制的0.01 mol·L-1Tris- HCl緩沖溶液3.0 mL(pH 7.9)，加入?yún)⒈缺壬笾?。量取等體積新配制的3溶液(c=1×10-4mol·L-1)，加入樣品比色皿中。在掃描波長250～500 nm，每隔5 min分別向參比比色皿和樣品比色皿中加入100.0 mg·L-1CT- DNA溶液50.0 μL，連續(xù)加5次，測定UV- Vis譜圖。

2 結(jié)果與討論

2.1 晶體結(jié)構(gòu)

圖1～圖3為3a～3c的分子結(jié)構(gòu)圖，圖4～圖6為3a～3c的空間堆積圖，圖7～圖9為3a～3c的氫鍵作用圖。由圖1～圖9可見，3種化合物具有相似的晶體結(jié)構(gòu)。化合物分子間以氫鍵方式相互作用，交錯排列堆積。

表1為3a～3c的晶體數(shù)據(jù)，表2和表3為3a～3c的主要鍵長、鍵角及氫鍵參數(shù)。計算發(fā)現(xiàn)，3a～3c中的苯環(huán)和噻唑環(huán)的二面角分別為6.7°, 2.94°和9.53°，表明兩個環(huán)不在同一平面上，結(jié)構(gòu)上均有一定扭曲[22]。3a分子中的S1—C11和N3—C11的鍵長分別為1.737(4) ?和1.299(4) ?，與理論值[23]接近(微小差異為環(huán)扭曲所致)。3a的噻唑環(huán)中的扭轉(zhuǎn)角C11—S1—C10—C9和C11—N3—C9—C10分別為0.5(3)°和-0.4(5)°， C22—S2—C21—C20和C20—N7—C22—S2分別為-0.6(3)°和-0.8(4)°，說明C11—S1和C22—S2并不在相應(yīng)的噻唑環(huán)平面內(nèi)，而是與噻唑環(huán)平面存在一定夾角，這也說明該噻唑環(huán)的結(jié)構(gòu)存在扭曲。3a中N1—C7的鍵長為1.271(4) ?，小于典型的N—C單鍵鍵長[23]，所以該鍵為N=C雙鍵。O1—C8的鍵長為1.230(4) ?，為典型的C=O雙鍵鍵長，說明3a中存在酰腙基團(tuán)，并以酮式結(jié)構(gòu)存在。3a～3c的酰腙鍵C7—N1—N2—C8， C4—N3—N4—C5和C4—N3—N4—C5的扭轉(zhuǎn)角分別為-179.9(4)°， 179.1(2)°和-177.0(7)°。 3a～3c的分子間是通過氫鍵交錯排列堆積而成。3a中的弱氫鍵為N2—H2B┈O4i， N4—H4A┈N3ii和N4—H4B┈F(xiàn)2iii。 3a～3c的區(qū)分鍵F1—C1，Cl1—C9和Br1—C9的鍵長分別為1.366(4) ?， 1.734(3) ?和1.893(7) ?，與文獻(xiàn)值[24]接近。

圖1 3a的分子結(jié)構(gòu)圖

圖2 3b的分子結(jié)構(gòu)圖

圖3 3c的分子結(jié)構(gòu)圖Figure 3 Molecular structure of 3c

圖4 3a的堆積圖

圖5 3b的堆積圖Figure 5 Packingdiagram of 3b

圖6 3c的堆積圖Figure 6 Packingdiagram of 3c

圖7 3a的氫鍵圖Figure 7 View of the hydrogen bonds of 3a

圖8 3b的氫鍵圖Figure 8 View of the hydrogen bonds of 3b

圖9 3c的氫鍵圖Figure 9 View of the hydrogen bonds of 3c

Temperature/℃

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表1 3a～3c的晶體學(xué)參數(shù)

表2 3a～3c的主要鍵長(?)和鍵角(°)

表3 3a～3c的氫鍵參數(shù)*

*3a:i-1+x, 1+y, 1+z;ii1-x, 1-y, 2-z;iii1-x, 1-y, 1-z;iv1-x, 1-y, 1-z; 3b:ix, 0.5-y, 0.5+z;iix, 1+y,z; 3c:i1-x, 1-y, -z;ii2-x, -y, -z;iii1+x,y,z;iv1+x,y,z。

表4 3a～3c的熱分解動力學(xué)參數(shù)*

*TP為化合物的分解峰溫值，A為指前因子，Ea為表觀活化能，R為氣體摩爾常數(shù)，β為恒定升溫速率。

Temperature/℃

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λ/nm

2.2 3a～3c的熱重分析

圖10，圖12和圖14為3a～3c的TG- DTG曲線；圖11，圖13和圖15為3a～3c的DTG曲線。采用Kissinger和Ozawa公式分別計算出3種化合物熱分解過程的表觀活化能(Ea)[25]，結(jié)果見表4。

由圖10，圖12和圖14可見，3a～3c的最大熱分解吸收峰對應(yīng)的溫度分別為318.18 ℃， 271.67 ℃和266.70 ℃。 10.00 ℃·min-1和15.00 ℃·min-1的升溫速率曲線與5.00 ℃·min-1圖相似。從圖中還可以看出，3a僅有一個熱分解階段，失重率為71.26%； 3b和3c均有兩個熱分解階段。3b在第一階段失重率為39.17%，在第二階段失重率為28.68%。 3c在第一階段失重率為31.62%，第二階段失重率為34.47%。 3a～3c的Ea分別為185.00 kJ·mol-1，118.60 kJ·mol-1和134.00 kJ·mol-1。由此可知，3種化合物的熱穩(wěn)定性均較好。

2.3 與CT- DNA的相互作用

以3a為例，由3a～3c與CT- DNA相互作用的UV- Vis譜圖(圖16)可知，3a～3c的最大吸收峰分別位于308.62 nm， 313.85 nm和315.23 nm。未加入CT- DNA時，化合物的紫外吸收峰為噻唑環(huán)、芳香環(huán)和亞氨基的π┈π*躍遷及亞氨基的n┈π*躍遷[26]。加入CT- DNA后，隨著濃度梯度的逐漸增加，化合物的吸光度相應(yīng)減小，這是由于CT- DNA堿基對π電子軌道與化合物本身存在的空π*軌道發(fā)生耦合而填充部分電子，導(dǎo)致π┈π*躍遷幾率減小所致。因此，化合物的最大吸收峰產(chǎn)生明顯的減色效應(yīng)和微弱的紅移現(xiàn)象[27]。由此可知，化合物與CT- DNA發(fā)生了插入作用。為進(jìn)一步了解化合物與CT- DNA的結(jié)合能力，可以計算化合物與CT- DNA的結(jié)合常數(shù)Kb[28]。由擬合圖(圖略)可知，3種化合物的Kb分別為7.970×106L·mol-1， 7.064×105L·mol-1和1.076 4×107L·mol-1。 3種化合物的Kb的數(shù)量級均≥105，說明化合物與CT- DNA的插入作用較強(qiáng)[29-32]，大小依次為：3c>3a>3b。

合成了3種新型的含鹵原子的噻唑類酰腙化合物[C11H9N4OSF(3a)， C11H9N4OSCl(3b)和C11H9N4OSBr(3c)]。3a～3c的熱穩(wěn)定性均較好，最大熱分解過程的表觀活化能均>100 kJ·mol-1。采用UV- Vis研究了3a～3c與小牛胸腺DNA(CT- DNA)的相互作用。結(jié)果表明：3a～3c與CT- DNA均以插入方式相互作用。

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Synthesis of Novel Thiazole Acylhydrazone Compounds Containing Halogen Atoms and Their Interaction with CT- DNA

LIU Meng, LIU Xiang- rong*, WANG Lu, YANG Zai- wen, DAI Ai- ping, ZHAO Shun- sheng

(College of Chemistry and Chemical Engineering, Xi’an University of Science and Technology, Xi’an 710054, China)

2- Aminothiazole- 4- formylhydrazine(2)was obtained by the reaction of 2- aminothiazole- 4- methylformate with hydrazine hydrate.Three novel thiazole acylhydrazone compounds containing halogen atoms[C11H9N4OSF(3a), C11H9N4OSCl(3b) and C11H9N4OSBr(3c)] were synthesized by the reaction of 2 with halogenated benzaldehydes(F, Cl, Br). The structures and properties were characterized by elemental analysis, XRD and TG- DTG. The results showed that 3a and 3c belong to triclinic, space groupPī, and 3b belongs to monoclinic, space groupP2(1)/c. 3a～3c exhibited good thermal stabilities with apparent activation energies above 100 kJ·mol-1during the maximum thermal decomposition processes. The interaction of 3a～3c with CT- DNA were investigated by UV- Vis. The results indicated that 3a～3c interact with CT- DNA by the mode of insert.

2- aminothiazole- 4- methylformate; acyl hydrazone; synthesis; crystal structure; interaction

2016- 09- 12;

2017- 03- 10

國家自然科學(xué)基金資助項目(21073139, 21103135, 21301139)

劉萌(1992-)，女，漢族，陜西富平人，碩士研究生，主要從事功能配合物的合成與性能研究。 E- mail: 958744395@qq.com

劉向榮，教授， E- mail: liuxiangrongxk@163.com

O626.2; O623.7

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.16231