陳佩雷，陳 樸，邵傳鋒

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬樂清醫(yī)院 臨床藥學(xué)室，浙江 樂清 325600)

健康科學(xué)臨床研究

伏立康唑在膿毒癥患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究

陳佩雷，陳 樸，邵傳鋒

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬樂清醫(yī)院 臨床藥學(xué)室，浙江 樂清 325600)

目的 研究伏立康唑在膿毒癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征與差異，為膿毒癥患者的用藥提供依據(jù)。方法 單次靜脈給予膿毒癥組和對(duì)照組注射用伏立康唑200 mg，抽取兩組患者的靜脈血，采用高效液相色譜法檢測(cè)血藥濃度，使用DAS2.0軟件處理，得到伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，比較兩組間的藥代動(dòng)力學(xué)特征。結(jié)果 膿毒癥組單次靜脈給藥的平均峰濃度Cmax=4.04 mg·L-1，平均表觀分布容積Vd=124.23 L，平均消除速率CL=21.56 L·h-1，平均血漿半衰期t1/2=8.81 h；均與對(duì)照組差異顯著(P<0.05)。結(jié)論 伏立康唑在膿毒癥患者體內(nèi)有其明顯的特征，表現(xiàn)為峰濃度增加，表觀分布容積減小，藥物清除速率減慢，半衰期延長(zhǎng)。

膿毒癥；伏立康唑；血藥濃度；藥動(dòng)學(xué)

膿毒癥(Sepsis)是創(chuàng)傷、休克、感染等臨床急危重患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是誘發(fā)膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征的重要原因[1]。國外流行病學(xué)調(diào)查顯示，膿毒癥的致死人數(shù)與急性心肌梗死相當(dāng)，超過了艾滋病、乳腺癌和卒中的死亡人數(shù)[2]。近年來，對(duì)危重病患者的研究顯示膿毒癥發(fā)病率為15.7%，其中約61.6%進(jìn)一步發(fā)展為MODS，病死率高達(dá)30%以上[3-4]。2013年2月出版的《治療膿毒癥和感染性休克國際指南》[5]將抗真菌藥物作為初始選擇之一。伏立康唑(voriconazole)為三唑類抗真菌藥，為治療膿毒癥的常用抗菌藥物，早期適當(dāng)和充足劑量的抗菌藥物是治療的關(guān)鍵，但膿毒癥患者的病理生理改變使得抗菌藥物的使用變得更加復(fù)雜化[6]，也會(huì)使抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，這將抗菌藥物的治療效果[7]。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2016年1月-6月入住我院重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)的膿毒癥或膿毒癥休克[1]患者30例， APACHEⅡ評(píng)分17.1±3.8分；另選取30名非膿毒癥為對(duì)照組；兩組患者年齡、性別、體重等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。患者家屬知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 觀察對(duì)象基本情況比較±s)

1.2 儀器材料Agilent Technologies 1200 Series(在線脫氣機(jī)G1322A，四元泵G1311A，自動(dòng)進(jìn)樣器G1329A，柱溫箱G1316A，可變波長(zhǎng)檢測(cè)器(VWD) G1314B，安捷倫化學(xué)工作站，安捷倫科技有限公司，美國)。注射用伏立康唑，英文名：Voriconazole for injection，商品名：威凡，規(guī)格：200mg，批號(hào)：Z331801，生產(chǎn)公司：愛爾蘭Pfizer。

1.3 給藥方法、標(biāo)本采集及處理方法 將注射用伏立康唑200mg溶解于19mL注射用水中，將溶解好的濃縮液稀釋至100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注給藥，滴注時(shí)間為60分鐘。分別各采集13個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血樣，采血時(shí)間定為給藥前(t0)，給藥后10分鐘(t10 min)、20分鐘(t20 min)、30分鐘(t30 min)、45分鐘(t45 min)、1小時(shí)(t1 h)、2小時(shí)(t2 h)、3小時(shí)(t3 h)、4小時(shí)(t4 h)、8小時(shí)(t8 h)、12小時(shí)(t12 h)、24小時(shí)(t24 h)、36小時(shí)(t36 h)；抽取靜脈血約1 mL置于肝素鋰抗凝管中，搖勻后置于離心機(jī)以4000 r·min-1離心5分鐘, 提取上層血清300 μL，加入適量甲醇混勻，離心去除蛋白，待測(cè)。

1.4 伏立康唑血藥濃度測(cè)定

1.4.1 條件和方法 色譜柱為Hypersil BDS C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)柱；流動(dòng)相：乙腈-水(35:65)；流速1.0 mL/min；柱溫25 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為255 nm，以卡馬西平甲醇溶液(100 ug·mL-1)為內(nèi)標(biāo)，進(jìn)樣量為20 μL。

1.4.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線 取不同濃度的伏立康唑?qū)φ掌废?chǔ)備液0.05 mL，分別加入0.45 mL空白血漿中，得到伏立康唑濃度為0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、16.0 mg· L-1的標(biāo)準(zhǔn)液各5份，加入內(nèi)標(biāo)卡馬西平混勻，按樣本方法處理后進(jìn)樣。獲得標(biāo)準(zhǔn)曲線Y=0.3215X-0.0674，血漿中伏立康唑的濃度在0.5-16 mg·L-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)r=0.9997。

1.4.3 回收率、準(zhǔn)確度和精密度 分別配制伏立康唑濃度為低、中、高(0.5、4.0、16.0 mg·L-1)三種濃度樣品，進(jìn)樣，計(jì)算得回收率分別為(103.4±4.9)%，(100.2±2.9)%和(97.7±2.2)%。另外，同法測(cè)得內(nèi)標(biāo)卡馬西平的平均絕對(duì)回收率為(98.2±2.8)%。

配制伏立康唑濃度為低、中、高(0.5、4.0、16.0 mg·L-1)的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品各5份，同日處理5批，測(cè)得日內(nèi)平均RSD值為4.1%；隔日再測(cè)定1次，共5次，計(jì)算得平均日間RSD值為4.5%。

1.4.4 檢測(cè)限與定量限 配制濃度梯度為0.02、0.04、0.08、0.16mg·L-1的伏立康唑標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品，進(jìn)行5次進(jìn)樣測(cè)定，得到本法伏立康唑的檢測(cè)限為0.04mg·L-1( S/N>3)；定量限為(0.16±0.012)mg·L-1( S/N>3)，n=5。

2 結(jié) 果

2.1 藥時(shí)曲線注射用伏立康唑單次給藥200mg，靜脈滴注給藥，滴注時(shí)間為60分鐘。膿毒癥組的平均峰濃度Cmax=4.04mg·L-1，對(duì)照組為3.12mg·L-1；膿毒癥組的C12h=1.45mg·L-1，對(duì)照組為1.09mg·L-1；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。給藥后36小時(shí)，膿毒癥組的伏立康唑平均血藥濃度C36h=0.12mg·L-1，對(duì)照組為0.09mg·L-1；差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見圖1。

2.2 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 膿毒癥組藥代動(dòng)力學(xué)分布相參數(shù)表觀分布容積(Vd)、消除相參數(shù)平均消除速率(CL)、平均血漿半衰期(t1/2)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組藥時(shí)曲線下面積(AUC0-∞)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

圖1 膿毒癥組單次使用伏立康唑的平均藥時(shí)曲線

參數(shù)膿毒癥組(n=30)對(duì)照組(n=30)tPCmax(mg·L-1)4.04±0.483.12±0.348.567<0.05tmax(h)1.01±0.081.02±0.09-0.045>0.05Vd(L)124.23±38.42176.26±39.17-10.017<0.05t1/2(h)8.81±2.156.52±2.873.498<0.05CL(L·h-1)21.56±8.6228.17±8.16-3.050<0.05AUC0-∞(mg·L-1·h-1)15.14±2.9414.08±3.421.287>0.05

3 討 論

膿毒癥患者在ICU十分常見，這類患者常常伴隨著血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，同時(shí)合并內(nèi)環(huán)境紊亂，體液分布變化大，器官功能衰竭導(dǎo)致藥物代謝能力減退，白蛋白等含量減少等復(fù)雜因素，藥物在體內(nèi)的分布、消除等較正常人群發(fā)生明顯變化。膿毒癥患者常常伴隨著有低血壓或休克的表現(xiàn)，血管容量減少，隨著血管活性藥物的使用，外周血管更為收縮，以維持重要器官血液灌注。伏立康唑做為膿毒癥患者初始治療的常用藥物，往往因?yàn)槟摱景Y患者的個(gè)體差異和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)改變，使得伏立康唑的血藥濃度達(dá)不到治療窗或者超過潛在中毒濃度，影響患者預(yù)后。本次研究收集了膿毒癥患者和非膿毒癥患者各30例，分別測(cè)得了伏立康唑在膿毒癥患者非膿毒癥患者體內(nèi)的PK/PD參數(shù)，并進(jìn)行比較分析。本次試驗(yàn)所得的非膿毒癥患者PK/PD參數(shù)與陳琬琳等[8]報(bào)道基本相符，但本次試驗(yàn)對(duì)伏立康唑在膿毒癥患者體內(nèi)伏立康唑的PK/PD參數(shù)進(jìn)行了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)伏立康唑在膿毒癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生了明顯的變化，主要變現(xiàn)為表現(xiàn)為峰濃度增加，表觀分布容積減小，藥物清除速率減慢，半衰期延長(zhǎng)。而且我們發(fā)現(xiàn)伏立康唑血藥濃度在膿毒癥患者體內(nèi)的波動(dòng)幅度更大，表現(xiàn)為個(gè)體差異大；伏立康唑的藥物消除呈現(xiàn)非線性特征，在較高濃度時(shí)清除緩慢，接近零級(jí)清除速率，隨著濃度下降，清除速率逐漸接近一級(jí)，提示伏立康唑在體內(nèi)的代謝存在飽和性。

另有報(bào)道，伏立康唑主要在肝臟內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP450)的同工酶CYP 2C19代謝，而該酶因存在基因多態(tài)性，其中CYP 2C19*2和CYP 2C19*3位點(diǎn)上的變異導(dǎo)致伏立康唑代謝減弱，CYP 2C19*17基因位點(diǎn)上的突變導(dǎo)致伏立康唑代謝增加[9]。理論上，作用于同工酶CYP 2C19的藥物有可能對(duì)伏立康唑的代謝形成影響，所以本次試驗(yàn)為消除該影響，合并使用的藥物均不經(jīng)該酶代謝。本次試驗(yàn)的給藥劑量為200mg，且為單次給藥模式，藥物在接近t36h時(shí)，已經(jīng)降至0.12mg·L-1，在體內(nèi)濃度已較低，但如果是多次給藥則有可能會(huì)產(chǎn)生藥物蓄積，所以臨床上對(duì)膿毒癥患者應(yīng)用伏立康唑時(shí)應(yīng)測(cè)定其血藥濃度，避免藥物蓄積或濃度過高引起副作用。

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Pharmacokinetic characteristics of Voriconazole in the treatment of sepsis

CHEN Pei-lei，CHEN Pu，SHAO Chuan-feng

(ClinicalPharmacyLaboratory,WenzhouMedicalCollegeYueqingAffiliatedHospital,Yueqing325600，China)

Objective To understand the pharmacokinetic characteristics of Voriconazole in the treatment of sepsis so as to provide scientific knowledge for drug use. Method Firstly, 200 mg of voriconazole were given to the experimental group (patients sepsis) and the control group by a single intravenous administration. Then, extraction of venous blood samples of both groups was conducted. Next, high performance liquid chromatography was used to detect blood drug concentration. Lastly, DAS2.0 software processing was used to obtain the pharmacokinetic parameters of voriconazole. The pharmacokinetic characteristics of the two groups were then compared. Findings The single intravenous drug peak concentration of the experimental group was Cmax=4.04mg·L-1. The average apparent volume of distribution was Vd=124.23L. The average elimination rate was CL=21.56L·h-1. The average plasma half-life was t1/2=8.81h. All were significantly different from those of the control group (P<0.05). Conclusion Voriconazole bears significant pharmacokinetic characteristics in the treatment of sepsis, which are manifested as increased concentration, apparent volume of distribution, slow drug rate and the extended half-life.

sepsis; Voriconazole; blood concentration; pharmacokinetics

2016-10-03

溫州市醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)研究項(xiàng)目(2015B60)

陳佩雷(1985-)，女，浙江樂清人，碩士，主管藥師。

邵傳鋒(1982-)，男，浙江樂清人，本科，副主任藥師。

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.02.014

R917

A

1674-6449(2017)02-0164-03