朱默然 許德鳳 趙云峰 劉錦銘 趙蕾

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·論著·

血清可溶性人基質(zhì)裂解素2和降鈣素原水平的變化在AECOPD患者中的病情評(píng)估

朱默然1許德鳳2趙云峰3劉錦銘4趙蕾2

目的探討血清可溶性人基質(zhì)裂解素2(sST2)與慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系及臨床意義。方法檢測(cè)120例(Ⅰ級(jí)30例、Ⅱ級(jí)30例、Ⅲ級(jí)30例和Ⅳ級(jí)30例)AECOPD患者治療前后的血清sST2、降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，并分析血清sST2、PCT、CRP水平與CAT評(píng)分、6 min步行距離(6 minutes walk distance, 6MWD)之間的相關(guān)性。另選擇30例體檢正常人員作為對(duì)照組。 結(jié)果①AECOPD組治療前血清sST2、PCT、CRP水平顯著高于治療后和對(duì)照組(P值均<0.05)，且在一定程度上隨著病情嚴(yán)重程度的增加而增加；②COPD嚴(yán)重程度分級(jí)與血清sST2、CRP、PCT水平存在相關(guān)性(r=0.588，r=0.447，r=0.305，P值均小于0.01)，Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)COPD患者血清sST2水平明顯低于Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者(t=9.600，P<0.01)；③血清sST2水平與患者CAT量表呈正相關(guān)(r=0.363，P<0.01)，隨著血清sST2水平的升高，CAT量表數(shù)值也升高；與6MWD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.434，P<0.01)，隨著血清sST2水平的升高，6MWD距離下降。結(jié)論Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)AECOPD患者血清sST2水平高于Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)AECOPD患者，隨病情好轉(zhuǎn)，血清sST2水平降低顯著。血清sST2水平可以在一定程度上反映AECOPD患者病情嚴(yán)重程度，對(duì)AECOPD患者病情評(píng)估具有臨床價(jià)值。

急性加重，肺疾病，慢性阻塞性； 可溶性人基質(zhì)裂解素2； 降鈣素原； C反應(yīng)蛋白； CAT評(píng)分量表； 6 min步行試驗(yàn)

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以持續(xù)氣流受限為特征的一種疾病，其急性加重(acute exacerbation of COPD, AECOPD)能影響疾病的整體嚴(yán)重程度,是導(dǎo)致患者致殘及死亡的主要原因。COPD目前發(fā)病率及死亡率已位居住院患者的前列[1-2]。至2020年COPD將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位，全球死亡原因的第3位[3]。我國(guó)對(duì)7個(gè)地區(qū)20 245名成年人進(jìn)行調(diào)查，40歲以上人群中COPD患病率高達(dá)8.2%，男性14.3%，女性5.1%[3]。

炎癥是COPD患者反復(fù)發(fā)生的急性加重的重要原因，尤其是細(xì)菌感染在AECOPD中起著重要作用,而反復(fù)AECOPD是導(dǎo)致患者病情惡化、致殘率和病死率增加的重要原因。最近研究發(fā)現(xiàn)，可溶性人基質(zhì)裂解素2(soluble human stromelysin-2, sST2)與白細(xì)胞介素(interleukin-33, IL-33)結(jié)合后，在社區(qū)獲得性肺炎、膿毒血癥、慢性支氣管炎、哮喘、全身炎癥反應(yīng)綜合征和急性呼吸窘迫綜合征等其他肺部炎癥性疾病中發(fā)揮作用[4-9]。降鈣素原(procalcitonin, PCT)是一種公認(rèn)的炎癥標(biāo)記物，目前認(rèn)為是評(píng)價(jià)患者特別是重癥患者是否存在細(xì)菌感染的重要指標(biāo)[10-11]；C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)是一種急性正時(shí)相反應(yīng)蛋白，由肝臟細(xì)胞分泌，是炎癥早期診斷的指標(biāo)之一[12]。COPD患者評(píng)估量表(COPD assessment test, CAT)是一種公認(rèn)的、新的、簡(jiǎn)單易行的評(píng)價(jià)患者功能狀況的量表[13]；6 min步行試驗(yàn)(6-minute walk test, 6MWT)是一種方法簡(jiǎn)單易行地評(píng)價(jià)患者整體功能狀況的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，并同時(shí)應(yīng)用Borg評(píng)分對(duì)患者呼吸困難情況做出評(píng)分[14]。本研究采用上述指標(biāo)對(duì)AECOPD患者的病情嚴(yán)重程度進(jìn)行分析，旨在探討血清sST2對(duì)AECOPD患者病情評(píng)估的臨床價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料

1. 入組人員基本情況：①選擇從2015年6月至2016年4月在上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院呼吸科治療的AECOPD患者120例，作為AECOPD治療組，男性101例，女性19例。120例患者均按照2015年更新版GOLD指南診療方案，根據(jù)臨床癥狀和肺功能進(jìn)行嚴(yán)重程度的分級(jí)，分為輕度(Ⅰ級(jí))30例，男性21例，女性9例，平均年齡(75.40±11.83)歲；中度(Ⅱ級(jí))30例，男性27例，女性3例，平均年齡(78.93±10.01)歲；重度(Ⅲ級(jí))30例，男性26 例，女性4 例，平均年齡(78.90±9.52)歲；極重度(Ⅳ級(jí))30例，男性28例，女性2例，平均年齡(75.93±10.14)歲。以入住病房為研究起始點(diǎn)，以治療兩周或患者死亡為研究終點(diǎn)；②選擇體檢正常人員30例，作為正常對(duì)照組，體檢正常，無(wú)慢性呼吸道疾病癥狀，且FEV1/FVC≥75%， 男性21例，女性9例，平均年齡(72.65±7.68)歲。各組研究對(duì)象性別、年齡比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，具有可比性。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①年齡<50歲；②無(wú)法完成肺功能檢查及6MWT者；③合并其他感染及嚴(yán)重心腦血管疾病、腎臟疾病、精神障礙的患者；④支氣管哮喘、肺癌、矽肺、肺結(jié)核等其他需治療的慢性呼吸系統(tǒng)疾病的患者。本研究中所有患者均簽署相關(guān)知情同意書，并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的許可。

二、檢查方法

1. 指標(biāo)檢測(cè)：本研究中所有患者均于入院第2天及出院前1 d，通過(guò)肘靜脈抽取晨起空腹血5 ml，以離心半徑8 cm 3 000 r/min離心10 min，取上清液1 ml保存于-80 ℃冰箱待檢?？扇苄匀嘶|(zhì)裂解素2檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，試劑盒購(gòu)置于上海市萬(wàn)象生物科技有限公司；PCT檢測(cè)采用免疫熒光層析法，試劑盒購(gòu)置于上海市萬(wàn)象生物科技有限公司；CRP檢測(cè)采用免疫散射速率法，試劑盒購(gòu)置于上海市萬(wàn)象生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

2. CAT評(píng)分量表 ：由同一有經(jīng)驗(yàn)的研究者對(duì)患者進(jìn)行問卷內(nèi)容及評(píng)分方法的講解，患者獨(dú)立完成評(píng)分。CAT分值范圍是0～40，患者根據(jù)自身情況，對(duì)每個(gè)項(xiàng)目做出相應(yīng)評(píng)分(0～5)。0～10分的患者被評(píng)定為COPD“輕微影響”； 11～20分者為“中等影響”；21～30分者為“嚴(yán)重影響”；31～40分者為“非常嚴(yán)重影響”。

3. 6 min步行試驗(yàn)：本試驗(yàn)由同一研究者耐心講解及指導(dǎo)患者進(jìn)行，待患者住院期間病情穩(wěn)定時(shí)進(jìn)行，并提前做好場(chǎng)地、物品及患者自身的準(zhǔn)備，試驗(yàn)時(shí)嚴(yán)格按照6MWT 操作步驟及相關(guān)注意事項(xiàng)進(jìn)行，試驗(yàn)前后測(cè)定患者的血壓、心率、血氧飽和度及Borg呼吸困難評(píng)分，試驗(yàn)結(jié)束后測(cè)定患者6MWD。6MWT根據(jù)步行距離分為4級(jí)：1級(jí)少于300 m，2級(jí)為300～374.9 m，3級(jí)為375～449.5m，4級(jí)超過(guò)450 m。級(jí)別越低心肺功能越差。達(dá)到3級(jí)與4級(jí)者，說(shuō)明心肺功能接近或已達(dá)到正常。

4. Brog評(píng)分等級(jí)[14]：6MWT試驗(yàn)前后根據(jù)患者的呼吸困難和疲勞情況進(jìn)行評(píng)分。0分正常；0.5分非常非常輕微 (剛剛能察覺到) ；1分 非常輕微；2分輕微 (輕度)；3分中度；4分有些嚴(yán)重；5分嚴(yán)重(重度)；6～7分非常嚴(yán)重；8～10分非常非常嚴(yán)重 (最大)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、不同級(jí)別AECOPD患者治療前后血清sST2、PCT、CRP水平

入組的120例AECOPD患者，年齡最大94歲，最小53歲，平均年齡(77.29±10.41)歲，分別檢測(cè)其治療前、治療后及對(duì)照組的血清sST2、CRP、PCT水平。不同級(jí)別AECOPD患者治療前后血清sST2、PCT、CRP水平比較，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而且不同級(jí)別AECOPD患者治療后血清sST2、PCT、CRP水平與對(duì)照組比較，明顯高于對(duì)照組水平，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； AECOPD患者血清sST2水平隨著肺功能級(jí)別的嚴(yán)重程度而升高，血清sST2與AECOPD患者疾病的嚴(yán)重性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AECOPD患者Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)組合后的血清sST2水平(治療前143.26±67.25，治療后81.45±24.21)明顯低于Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者組合后血清水平(治療前316.79±122.81，治療后101.72±27.69)，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；AECOPD患者Ⅰ級(jí)+Ⅱ級(jí)組合、Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)組合后血清水平高于對(duì)照組(P<0.01)，見表1。

表1 不同級(jí)別AECOPD患者治療前后血清sST2、PCT、CRP含量差異性

注：四組AECOPD患者血清CRP、PCT、sST2治療前后比較，P值均小于0.05；四組AECOPD患者治療后的血清CRP、PCT、sST2與健康對(duì)照組比較，P值均小于0.05

二、AECOPD患者血清sST2水平變化與CAT量表、6MWD之間的相關(guān)性

120例AECOPD患者血清sST2水平與患者生活質(zhì)量評(píng)估表(CAT量表)呈正相關(guān)(r=0.363，P<0.01)，見圖1。隨癥狀評(píng)分的加重，AECOPD患者血清sST2在一定程度上呈升高趨勢(shì)；與運(yùn)動(dòng)能力評(píng)估指標(biāo)6MWD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.434，P<0.01)，見圖2。隨著AECOPD患者病情加重，血清sST2水平隨著6MWD的數(shù)值降低而呈升高趨勢(shì)。

圖1 AECOPD患者治療后血清sST2水平與CAT量表之間的散點(diǎn)圖

圖2 120例AECOPD患者治療后血清sST2水平與6MWD的散點(diǎn)圖

三、COPD嚴(yán)重程度分級(jí)與血清sST2、CRP、PCT水平的相關(guān)性分析

COPD嚴(yán)重程度分級(jí)與血清sST2、CRP、PCT水平存在相關(guān)性(r=0.588，r=0.447，r=0.305，P值均<0.01)；隨著AECOPD患者肺功能級(jí)別的升高，病情加重，血清sST2、CRP、PCT水平呈升高趨勢(shì)。

討 論

COPD是一種以不完全可逆持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺臟對(duì)有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[15-16]，控制COPD急性加重是控制COPD進(jìn)展及病情變化的重要目標(biāo)[16]。目前普遍認(rèn)為炎癥尤其是細(xì)菌感染是引起AECOPD最主要的原因[17]。炎癥的感染導(dǎo)致中央氣道表層上皮炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，黏液腺增大和杯狀細(xì)胞增多使黏液分泌增加，在外周氣道慢性炎癥導(dǎo)致氣道壁損傷和修復(fù)過(guò)程反復(fù)發(fā)生。

近年研究發(fā)現(xiàn)，sST2與人體眾多疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，特別是肺部炎癥性疾病，其在社區(qū)獲得性肺炎、膿毒血癥、慢性支氣管炎、哮喘、全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)和急性呼吸窘迫綜合征(acute restiratory distress syndrome, ARDS)及其他肺部炎癥性疾病中發(fā)揮作用[4-9]。ST2是一個(gè)IL-33受體糖蛋白，參與了Th2型的免疫反應(yīng)，其存在四種亞型(sST2、ST2L、ST2V和ST2LV)。其中分泌型的ST2(sST2)作為IL-33的誘騙受體，與IL-33競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制NF-κB活化和Th2因子(如IL-4、IL-5、IL-13、TNF-α、INF-γ等)的釋放，同時(shí)阻斷IL-33與ST2L結(jié)合引起的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)，進(jìn)而起到抑制炎癥發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮抗炎作用，下調(diào)炎癥反應(yīng)[4]。既往文獻(xiàn)關(guān)于sST2、CRP、PCT與炎癥的關(guān)系研究結(jié)果，尤其與肺部炎癥的關(guān)系可表現(xiàn)為血清sST2水平與CRP、PCT有關(guān)聯(lián)，隨著炎癥水平的加重，血清水平也升高，而且隨著肺部炎癥水平的控制，血清sST2、CRP、PCT水平也降低[18-22]。

本研究初步顯示，AECOPD組治療前血清sST2、PCT、CRP水平顯著高于治療后和正常對(duì)照組，且在一定程度上隨著病情嚴(yán)重程度的增加而增加；COPD嚴(yán)重程度分級(jí)與血清sST2、CRP、PCT水平存在相關(guān)性，Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)COPD患者血清sST2水平明顯低于Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)；血清sST2水平與患者CAT量表呈正相關(guān)，患者CAT評(píng)分隨著血清sST2水平的升高而升高；與運(yùn)動(dòng)能力評(píng)估指標(biāo)6MMD呈負(fù)相關(guān)?；颊?MMD步行距離隨著血清sST2升高而降低，隨著血清sST2水平的升高，CAT量表數(shù)值也升高，6MMD下降。經(jīng)抗生素治療后，AECOPD患者血清sST2、CRP、PCT水平顯著降低，這也與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[20]。

Martinez-Rumayor等[19]的研究表明，血清sST2濃度與患者的病情變化、1年內(nèi)病死率具有明顯的相關(guān)性。Hacker等[20]的研究結(jié)果顯示，血清sST2濃度與FEV1% pred等評(píng)價(jià)肺功能的指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，并認(rèn)為sST2能夠保護(hù)過(guò)度激活的炎癥損傷。Wu等[21]通過(guò)被動(dòng)吸煙誘導(dǎo)COPD的小鼠模型，測(cè)定IL-33在支氣管上皮細(xì)胞(bronchial epithelial cells, HBEs)和外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)中的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)在IL-33和香煙煙霧刺激下，COPD小鼠的PBMC通過(guò)p38 MAPK通路產(chǎn)生更多的促炎因子IL-6和IL-8，促進(jìn)COPD小鼠的全身炎癥反應(yīng)，而且還發(fā)現(xiàn)當(dāng)sST2與IL-33結(jié)合在一起則會(huì)降低IL-6和IL-8的表達(dá)，進(jìn)而降低炎癥反應(yīng)。血清sST2水平隨疾病的嚴(yán)重程度而變化，經(jīng)抗炎治療患者的血清sST2水平較未經(jīng)治療患者低，其入院時(shí)的sST2水平也與不良預(yù)后相關(guān)。文健等報(bào)道[22]COPD患者血清sST2水平與CRP呈正相關(guān)，表明CRP與sST2聯(lián)合更能準(zhǔn)確評(píng)估COPD患者病情變化及治療效果，但未具體探討是那種亞型對(duì)病情評(píng)估更有意義。

綜上所述，血清sST2對(duì)于評(píng)估AECOPD患者病情發(fā)生發(fā)展是一項(xiàng)有價(jià)值的檢測(cè)指標(biāo)，結(jié)合CRP及PCT水平的檢測(cè)，可以幫助臨床判斷AECOPD患者病情狀況，為及時(shí)有效的治療提供參考依據(jù)。

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(本文編輯：王亞南)

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Index changes of serumal soluble human stromelysin-2 and procalcitonin assess the patients of AECOPD

ZhuMoran1,XuDefeng2,ZhaoYunfeng3,LiuJinming4,ZhaoLei2.

1NingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750003,China;2RespiratoryMedicine,GongliHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200135;3RespiratoryMedicine,ShanghaiPunanHospital,Shanghai200125,China;4Departmentofpulmonarycirculation,PulmonaryHospital,Shanghai200433,China

XuDefeng,Email:xdfm2016@163.com

Objective To analyse the severity of disease and the evaluation of serum quality of life value of serumal soluble human stromelysin-2 and procalcitonin in the patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD). Methods The serumal soluble human stromelysin-2, procalcitonin, C reactive protein were detected in 120 hospitalized AECOPD patients before and after the treatment, and to study the correlation above indexes with severity of COPD, COPD assessment test(CAT) and 6 minutes walk distance (6MWD). Results Compared with after the treatment patients and healthy control group, serumal levels of the soluble human stromelysin-2, procalcitonin, C-reactive protein were significantly elevated in the patient with AECOPD before the treatment(P<0.05).To some extent, the levels of these indicators were increasing with the increase in the severity of the disease. The severity classification of COPD were positively correlated with serum sST2, CRP and PCT levels (r=0.588,r=0.132,r=0.305,P<0.01), serum sST2 level of the combined Class Ⅰ and Ⅱ COPD patients was significantly lower than the combined Class Ⅲ and Ⅳ COPD patients (t=9.600,P<0.01). The serumal sST2 was positively correlated with CAT (r=0.363,P<0.01), and was negatively correlated with 6MWD (r=-0.434,P<0.01). Conclusions The serumal sST2 levels in Ⅲ, Ⅳ level AECOPD patients were higher than Ⅰ, Ⅱ stage AECOPD patients, and with the condition improved, serumal sST2 decreased significantly. Serumal sST2 can reflect the severity of AECOPD patients in some extent, and has certain clinical value to evaluate the condition of AECOPD patients.

Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; Soluble human stromelysin-2; Procalcitonin; C-reactive protein; COPD assessment test; 6 minutes walk test

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.015

上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)重點(diǎn) ?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目資助(PWZZ2013-07)

750003 銀川，寧夏醫(yī)科大學(xué)2014級(jí)碩士研究生1200135 上海，上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院呼吸內(nèi)科2200125 上海，上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院呼吸內(nèi)科3200433 上海，上海市肺科醫(yī)院肺循環(huán)科4

許德鳳， Email: xdfm2016@163.com

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2016-11-10)