趙維 劉俊彥 李玉英

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·論著·

SIRT1減弱對(duì)脂多糖致急性呼吸窘迫綜合征小鼠的促炎作用

趙維1劉俊彥1李玉英2

目的探討SIRT1對(duì)脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)小鼠炎癥反應(yīng)的作用及其機(jī)制。方法采用SIRT1基因敲減小鼠SIRT1+/-與野生型小鼠，qRT-PCR，Western Blot檢測(cè)兩種小鼠肺組織中的相關(guān)基因表達(dá)差異。兩種小鼠用LPS腹腔注射法造模，同時(shí)設(shè)生理鹽水對(duì)照組，觀察肺組織病理形態(tài)學(xué)變化，測(cè)定肺濕干比(W/D比)，BCA法測(cè)定支氣管肺泡灌洗液(BALF)中總蛋白濃度，ELISA法測(cè)定BALF及血漿中炎癥因子TNF-α、IL-6的含量，Western Blot檢測(cè)肺組織p-p38MAPK、p38MAPK、p-ATF2的表達(dá)變化。結(jié)果與野生型小鼠相比，SIRT1+/-肺組織中SIRT1在mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá)均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。LPS致ARDS后，兩種小鼠病理形態(tài)學(xué)觀察均表現(xiàn)為肺組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡結(jié)構(gòu)破壞，間質(zhì)水腫，肺泡間隔增厚，而SIRT1+/-小鼠肺組織破壞更嚴(yán)重。在SIRT1+/-小鼠中，肺W/D比值，BALF中總蛋白濃度，BALF及血漿中炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)的含量，均明顯高于野生型小鼠(P<0.05)，肺組織p-p38MAPK/p38MAPK、p-ATF2的表達(dá)增加也更顯著(P<0.05)。結(jié)論SIRT1基因在LPS致傷ARDS小鼠的炎癥進(jìn)程中起著非常重要的作用，其機(jī)制可能與Sirt1誘導(dǎo)的p38 MAPK-p-ATF2信號(hào)通路的活化增強(qiáng)有關(guān)。

急性呼吸窘迫綜合征； SIRT1； p38 MAPK； p-ATF2

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS) 作為急、危重癥，臨床表現(xiàn)為機(jī)體受到直接或間接肺損傷后發(fā)生的快速性進(jìn)行性呼吸衰竭，以蛋白質(zhì)滲漏和炎性細(xì)胞因子滲出為主要病理改變，炎癥失控是ARDS發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[1-2]。沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator 2, Sir2)是在酵母菌中發(fā)現(xiàn)的可調(diào)控細(xì)胞壽命的基因，去乙?；?(sirtuin, SIRT) 是與Sir2同源，并有相似生物學(xué)功能存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的基因，命名為SIRT1～SIRT7，其中，SIRT1最早在人類細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并與Sir2同源性最高[3-4]。SIRT1是煙酰腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴的組蛋白去乙?；福ㄟ^對(duì)組蛋白和非組蛋白的去乙?；饔茫{(diào)控著衰老、應(yīng)激耐受、細(xì)胞凋亡、代謝等過程[5]。最近研究表明，SIRT1通過對(duì)核因子-κB (nuclear factor-κB, NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)、磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K) 等信號(hào)通路的調(diào)控，在炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展方面起著重要作用[6]。SIRT1對(duì)ARDS的炎癥反應(yīng)具有何種調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制尚不清楚，本研究采用SIRT1基因缺失的小鼠，建立ARDS模型，評(píng)估其炎癥程度，探討SIRT1對(duì)ARDS炎癥的作用及其可能機(jī)制。

材料與方法

一、實(shí)驗(yàn)材料

1. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：8～10周齡健康SIRT1+/-小鼠(購(gòu)自于The Jackson Laboratory)及同窩出生的野生小鼠(C57BL/6J)，體重20～25 g，均飼養(yǎng)于第三軍醫(yī)大學(xué)SPF級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室，標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)，自由進(jìn)食進(jìn)水，室內(nèi)溫度22～25 ℃，光照12 h。

2. 主要試劑： DNA提取擴(kuò)增試劑盒購(gòu)自北京天根生化科技有限公司；PCR引物序列由上海生工生物技術(shù)服務(wù)有限公司合成；qRT-PCR試劑盒購(gòu)自廣州復(fù)能基因；LPS購(gòu)自美國(guó)Sigma公司；BCA蛋白濃度測(cè)定試劑盒購(gòu)自Biosharp公司；小鼠TNF-α、IL-6 ELISA測(cè)定試劑盒購(gòu)自安徽巧伊生物有限公司；兔抗鼠多克隆抗體SIRT1購(gòu)自Abgent公司，兔抗鼠多克隆抗體p-p38MAPK、p38MAPK、p-ATF2購(gòu)自Santa Cruz公司，兔抗鼠多克隆抗體β-actin、GAPDH購(gòu)自中杉金橋公司；其它試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純?cè)噭?/p>

二、研究方法

1. ARDS模型建立：選取SIRT1+/-與野生型小鼠各5只，行qRT-PCR及Western Blot檢測(cè)肺組織SIRT1表達(dá)量。另各取20只小鼠，分為SIRT1+/-對(duì)照組，SIRT1+/-LPS模型組，野生型對(duì)照組，野生型LPS模型組，每組均10只小鼠，LPS模型組腹腔注射20 mg/kg LPS制備ARDS模型，對(duì)照組注射等體積的生理鹽水，造模后6 h處死，每組各取5只小鼠行肺組織病理形態(tài)學(xué)觀察及肺濕/干重比(W/D)測(cè)定，另5只收集血漿及支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)，行細(xì)胞因子水平及BALF中蛋白濃度測(cè)定，并取肺組織測(cè)定p-p38MAPK、p38MAPK、p-ATF2含量。

2. 標(biāo)本制備： 1%戊巴比妥鈉麻醉小鼠后，行眼眶取血，立即以離心半徑8 cm，3 000 r/min離心3 min，取血漿凍存于-80 ℃待用。剪開小鼠頸部皮膚，使氣管暴露，靜脈留置針進(jìn)行氣管插管，結(jié)扎固定后，用1 ml注射器抽取0.8 ml 0.9%生理鹽水進(jìn)行肺泡灌洗，反復(fù)注入回收3次后，收集肺泡灌洗液，超過80%回收率為回收成功，重復(fù)三次。BALF于4 ℃，以離心半徑8 cm，3 000 r/min離心10 min，取上清液置于-80 ℃凍存?zhèn)溆谩?/p>

3. 基因型鑒定： 剪小鼠尾，用組織裂解液及蛋白酶K提取出基因組DNA，行PCR反應(yīng)，將擴(kuò)增后的產(chǎn)物電泳，進(jìn)行基因型鑒定。用于PCR的引物序列由The Jackson Laboratory提供，Wild type Reverse：5′-TCG GAG GTA GAG GCA AAA TTC-3′；Mutant Reverse：5′-ATT TGG TAG GGA CCC AAA GG-3′；Common：5′-CTG ATG TAG GCC AGG CTC TC-3′。鑒定結(jié)果判定： 僅出現(xiàn)460 bp條帶的為SIRT1+/-純合子小鼠，僅有319 bp條帶的為野生型小鼠，SIRT1+/-雜合子小鼠表現(xiàn)為460 bp和319 bp兩條條帶。

4. qRT-PCR檢測(cè)：取肺組織，用Trizol提取總RNA，各組小鼠取等量總RNA，運(yùn)用SYBR GreenI染料法，按照All-in-OneTMqPCR試劑盒進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，利用特定的SIRT1引物序列對(duì)逆轉(zhuǎn)錄后的cDNA進(jìn)行熒光定量PCR反應(yīng)，以GAPDH為內(nèi)參，用2-ΔΔCT的方法計(jì)算SIRT1 mRNA相對(duì)表達(dá)量。

5. Western Blot檢測(cè)： 在肺組織中加入100︰1的RIPA裂解緩沖液及PMSF，用勻漿器粉碎，置于冰上30 min后離心，提取上清液。BCA法測(cè)定所提取蛋白的濃度，加入上樣緩沖液于蛋白樣品中，沸水煮5 min使蛋白變性。配制SDS-PAGE凝膠(8%分離膠，5%濃縮膠)，電泳分離蛋白，根據(jù)目的蛋白分子量切膠，轉(zhuǎn)移至PVDF膜。用5%脫脂奶粉室溫?fù)u床封閉1～2 h。加入一抗SIRT1、p-p38MAPK、p38MAPK、p-ATF2、β-actin、GAPDH多克隆抗體4 ℃孵育過夜，TBST洗膜3×10 min，加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗，37 ℃孵育1 h，TBST洗膜。膜上滴加ECL發(fā)光液，于凝膠成像儀中進(jìn)行顯影，分析并計(jì)算條帶的灰度值。

6. 肺組織形態(tài)學(xué)觀察： 小鼠左肺組織，用4%多聚甲醛固定72 h后，行浸蠟包埋、切片、脫蠟、HE染色、封片處理，在光鏡下觀察。

7. 肺W/D比測(cè)定： 取小鼠右肺組織，濾紙吸盡肺表面的液體，稱取濕重，65 ℃溫箱中烘干72 h至恒重后，稱取干重，得到濕/干比。

8. BALF蛋白濃度測(cè)定： 取BALF上清液，按照BCA蛋白濃度檢測(cè)試劑盒操作，檢測(cè)其蛋白含量。

9. ELISA法測(cè)定細(xì)胞因子水平： 按照ELISA測(cè)定試劑盒步驟，測(cè)定血漿和BALF上清液中炎癥因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)的含量。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、SIRT1+/-小鼠的基因型鑒定

SIRT1+/-純合子敲除小鼠在出生后不久即死亡，用于實(shí)驗(yàn)的均為SIRT1+/-雜合子敲減小鼠，表現(xiàn)為460 bp和319 bp兩條條帶，野生型小鼠僅有319 bp條帶，見圖1。

圖1 SIRT1+/-小鼠的基因型鑒定結(jié)果

二、SIRT1在肺組織中的表達(dá)情況

用qRT-PCR及Western Blot檢測(cè)SIRT1在肺組織中的mRNA水平及蛋白水平的表達(dá)情況，HET小鼠較WT小鼠表達(dá)均顯著降低，見圖2。

圖2 SIRT1在HET小鼠與WT小鼠肺組織中的表達(dá)情況；注：A：qRT-PCR分析結(jié)果，SIRT1mRNA在肺組織中的相對(duì)表達(dá)量；B：Western Blot分析結(jié)果，SIRT1蛋白在肺組織中的相對(duì)表達(dá)量。(*P<0.01，n=5)

三、小鼠肺組織病理形態(tài)學(xué)變化

LPS未處理時(shí)，兩種小鼠的肺部結(jié)構(gòu)無明顯差異，LPS處理后，兩種小鼠均可見肺泡腔中紅細(xì)胞和白細(xì)胞浸潤(rùn)，血管充血，間質(zhì)水腫明顯，肺泡間隔明顯增厚，肺泡結(jié)構(gòu)遭到嚴(yán)重破壞，而HET小鼠比WT小鼠炎癥改變更顯著，見圖3。

圖3 肺組織病理學(xué)變化；注：A：WT對(duì)照組(×400)；B：HET對(duì)照組(×400)；C：WT+LPS模型組(×400)；D：HET+LPS模型組(×400)

四、各組小鼠肺組織W/D比和BALF中總蛋白濃度的改變

LPS處理致ARDS后，毛細(xì)血管通透性改變，蛋白滲出到肺泡腔，肺間質(zhì)水腫，小鼠肺組織W/D和BALF中蛋白濃度均增加，但HET小鼠比WT小鼠增加更顯著，見表1。

表1 肺組織W/D比和BALF中的總蛋白濃度

五、各組小鼠BALF和血漿炎性因子濃度的測(cè)定

ARDS發(fā)生時(shí)，肺內(nèi)及血液中的炎性細(xì)胞大量活化并釋放炎癥因子如TNF-α、IL-6，引起炎癥失控級(jí)聯(lián)反應(yīng)。WT小鼠與HET小鼠在LPS處理后BALF及血漿中的TNF-α、IL-6均升高，HET小鼠升高更顯著，見表2。

六、各組小鼠肺組織中p-P38 MAPK/P38 MAPK、p-ATF2的表達(dá)差異

LPS處理后，HET小鼠與WT小鼠肺組織中p-P38 MAPK/P38 MAPK、p-ATF2的表達(dá)均比對(duì)照組增加，HET小鼠增加更明顯，見圖4。

討 論

SIRT1作為關(guān)鍵的代謝調(diào)節(jié)因子，通過對(duì)組蛋白和轉(zhuǎn)錄因子，如NF-κB，轉(zhuǎn)錄激活因子(activating transcription factor, ATF)的去乙?；饔谜{(diào)控著炎癥反應(yīng)，繼而引起免疫、代謝、線粒體生物功能等機(jī)體其它系統(tǒng)的改變。SIRT1可以抑制炎癥因子的轉(zhuǎn)錄及活化，但SIRT1的持續(xù)增高則會(huì)導(dǎo)致免疫抑制及死亡率增高，因此SIRT1對(duì)炎癥的影響是一把雙刃劍，在不同的機(jī)體環(huán)境、作用點(diǎn)及時(shí)間、作用靶點(diǎn)情況下，SIRT1對(duì)炎癥的調(diào)控作用也會(huì)不一[7-8]。Shinozaki 等[9]發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)毒素血癥、帕金森病的動(dòng)物模型中，SIRT1使p53、p65的乙?；癄顟B(tài)增加，激活NF-κB與p53靶基因的活性，在很多炎性疾病和年齡相關(guān)性疾病中起著促炎作用。Rajendrasozhan等[10]發(fā)現(xiàn)吸煙者和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者相對(duì)于不吸煙者，其肺巨噬細(xì)胞及肺組織中，SIRT1的含量降低，在用香煙提取物處理人單核巨噬細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，也發(fā)現(xiàn)SIRT1下降導(dǎo)致RelA/p65 NF-κB乙酰化水平升高，SIRT1的突變或敲除也使核RelA/p65增高及IL-8釋放，而過表達(dá)的SIRT1則會(huì)降低IL-8的釋放。ARDS是以炎癥失控級(jí)聯(lián)反應(yīng)為特征的疾病，SIRT1對(duì)ARDS的炎癥反應(yīng)起著何種調(diào)控作用及其機(jī)制尚不清楚。

圖4 肺組織中p-P38 MAPK/P38 MAPK、p-ATF2的表達(dá)差異 (*P<0.05vscontrol，#P<0.05vsWT，n=5)

表2 炎性因子TNF-α、IL-6在BALF和血漿中的濃度

注：aP<0.05vscontrol，bP<0.05vsWT

本實(shí)驗(yàn)利用不同SIRT1基因型的小鼠，探討在SIRT1表達(dá)差異的基礎(chǔ)上，ARDS疾病發(fā)生發(fā)展的變化，發(fā)現(xiàn)LPS致ARDS時(shí)，SIRT1+/-小鼠比野生型小鼠肺損傷更嚴(yán)重。LPS腹腔注射6 h后，兩種小鼠病理檢查均表現(xiàn)為肺組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡結(jié)構(gòu)破壞，間質(zhì)水腫，肺泡間隔增厚，SIRT1+/-小鼠比WT小鼠對(duì)肺結(jié)構(gòu)的破壞更嚴(yán)重。LPS造模后，肺W/D比值加大，BALF中的蛋白濃度增加，BALF及血漿中的炎性因子TNF-α、IL-6均增高，而SIRT1+/-小鼠比野生型小鼠改變更顯著。結(jié)果表明，在LPS致ARDS的小鼠中，SIRT1+/-小鼠與野生型小鼠相比，更易引起肺損傷，且炎癥程度更嚴(yán)重，SIRT1減弱對(duì)ARDS的炎癥反應(yīng)有著促進(jìn)作用。

MAPKs調(diào)控著一系列生理功能，包括ERKs、c-JNKs、p38 MAPKs三個(gè)特征性的亞家族，其中p38 MAPKs作為炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的重要調(diào)節(jié)者[11]。近年來，p38 MAPK在內(nèi)毒素?fù)p傷中的作用備受關(guān)注。p38 MAPK的活化是保守的三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)，LPS刺激時(shí)，LPS與巨噬細(xì)胞表面的Toll 樣受體4( toll-like receptor 4, TLR4)結(jié)合，在MKK3(MAP kinase kinase 3)/MKK6的作用下，鄰近的酪氨酸和絲氨酸被磷酸化，p38 MAPK被激活，移位入細(xì)胞核或核膜周圍，將靶蛋白磷酸化，誘導(dǎo)效應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄，對(duì)炎癥因子的產(chǎn)生如TNF-α、IL-6進(jìn)行著調(diào)控[12-14]。p38 MAPK作用的下游因子有ATF-2、c-jun、c-fos 等，其中ATF-2是 p38 MAPK 的主要底物[15]。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同SIRT1基因型的小鼠在LPS處理后，肺組織中p-p38 MAPK/p38 MAPK，p-ATF-2表達(dá)均增高，其中SIRT1+/-小鼠比WT小鼠增加更顯著，提示SIRT1減弱小鼠在LPS作用下，導(dǎo)致更嚴(yán)重的肺損傷，可能與增強(qiáng)了p38 MAPK-p-ATF2信號(hào)通路的活化有關(guān)。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)表明SIRT1減弱對(duì)LPS致ARDS的炎癥反應(yīng)起著促進(jìn)作用，這一過程可能與p38 MAPK-p-ATF-2信號(hào)通路的活化增強(qiáng)有關(guān)，對(duì)SIRT1基因的深入研究，將為內(nèi)毒素所致ARDS的防治提供新的方向。

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(本文編輯：黃紅稷)

趙維，劉俊彥，李玉英. SIRT1減弱對(duì)脂多糖致急性呼吸窘迫綜合征小鼠的促炎作用[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(2)： 163-167.

Effect of SIRT1 weakening on inflammation in mice with acute respiratory distress syndrome induced by lipopolysaccharide

ZhaoWei1,LiuJunyan1,LiYuying2.

1DepartmentofRespiration,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China;2DepartmentofRespiration,NavyGeneralHospitalPLAChina,Beijing100048,China

LiYuying,Email:lzhlyyhy@163.com

Objective To investigate the effect and mechanism of SIRT1 on inflammation in acute respiratory distress syndrome (ARDS) mice induced by lipopolysaccharide(LPS) . Methods The differences of related gene expression of lung tissues in two mice, including the SIRT1+/-mice with SIRT1 gene is knocked down and the wild-type mice, were detected by qRT-PCR and Western Blot. Then the ARDS model was induced in two kinds of mice by intraperitoneal injection of LPS, and the control group were injected with equal volume of saline. The pathological changes of lung tissue were observed by HE staining and the lung W/D ratio were calculated, the total protein concentration in BALF were detected by BCA, the levels of inflammatory factor tumour necrosis factor-α(TNF-α) and interleukin-6(IL-6) in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) and plasma were tested by ELISA, the expression of p38 MAPK, p-p38 MAPK and p-ATF2 in lung tissue were detected by Western Blot. Results Compared with wild-type mice, the mRNA and protein expression of SIRT1 in lung tissue in SIRT1+/-were significantly decreased, The difference was statistically significant(P<0.01). After ARDS induced by LPS, The pathological observation about two kinds of mice both showed infiltration of inflammatory cells in lung tissue, destruction of alveolar structure, edema of interstitial, thickening of alveolar septum, and SIRT1+/-mice were more severely damaged than wild-type mice. In SIRT1+/-mice, lung W/D ratio, total protein concentration in BALF, the levels of inflammatory factors TNF-α and IL-6 in BALF and plasma were significantly increased(P<0.05), the expression of p-p38 MAPK/p38 MAPK and p-ATF2 in lung tissues were increased more significantly than in wild-type mice(P<0.05). Conclusion The SIRT1 gene plays an important role in the inflammatory process of mice with ARDS induced by LPS, which may be related to the increased activity of p38 MAPK-p-ATF2 signaling pathway.

Acute respiratory distress syndrome; SIRT1; p38 MAPK; p-ATF2

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.010

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81370167)

400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科1100048 北京，中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科2

李玉英， Email: lzhlyyhy@163.com

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A

2017-01-08)