張 冬，張 濤，伍玉南， 孫克偉

(1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院， 長(zhǎng)沙 410208； 2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝病研究所， 長(zhǎng)沙 410007)

論著/其他

基于文獻(xiàn)分析我國(guó)藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)的使用情況

張 冬1，張 濤2，伍玉南2， 孫克偉2

(1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院， 長(zhǎng)沙 410208； 2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝病研究所， 長(zhǎng)沙 410007)

目的 分析我國(guó)藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)的使用情況。方法 用中國(guó)期刊全文專題數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)進(jìn)行檢索，檢索年限為1990-2015年，并記錄文獻(xiàn)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分析目前中國(guó)藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)的使用現(xiàn)狀。結(jié)果 納入文獻(xiàn)609篇，其中包括病例系列410篇，病例報(bào)告199篇。我國(guó)使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)15種，僅13.4%的文獻(xiàn)采用的是國(guó)際推薦的因果關(guān)系評(píng)估法。46%的文獻(xiàn)報(bào)道的病例僅根據(jù)用藥史結(jié)合臨床癥狀、排除常見肝損傷病因做出診斷。結(jié)論 我國(guó)藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)多，診斷的主觀性強(qiáng)，診斷缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性。

藥物性肝損傷； 診斷； 參考標(biāo)準(zhǔn)

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方和非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。DILI的發(fā)病率僅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病，約11%的肝衰竭是由DILI導(dǎo)致[2]。近10年DILI的病例報(bào)道呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，但是DILI的診斷卻無(wú)明顯進(jìn)展，由于DILI臨床表現(xiàn)的不典型性、用藥后出現(xiàn)癥狀時(shí)間的差異性、用藥關(guān)系的隱蔽性及缺乏特異的生物標(biāo)志物[3-4]，其臨床診斷仍然是難點(diǎn)。DILI的診斷沒有金標(biāo)準(zhǔn)，目前國(guó)際上通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)有1978年日本“肝和藥物”提出的標(biāo)準(zhǔn)、Danan標(biāo)準(zhǔn)[5]、Rucam評(píng)分表[6]、Maria評(píng)分表[7]、日本的DDW標(biāo)準(zhǔn)[8]等。國(guó)內(nèi)除了應(yīng)用國(guó)際上通用的標(biāo)準(zhǔn)外，還有葉維法在《臨床肝膽病學(xué)》[9]和姚光弼在《藥物性肝病》[10]中闡述的藥源性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)、2007 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。為了系統(tǒng)了解我國(guó)DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)的使用現(xiàn)狀，本研究通過全面檢索國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)，分析我國(guó)DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)的使用特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 以中國(guó)期刊全文專題數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)為檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，以“藥物性、藥源性、中藥、中成藥、中草藥+肝損傷、肝損害、肝炎、肝病、肝衰竭”為主題詞進(jìn)行模糊檢索。檢索年限為1990-2015年。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有關(guān)于DILI的文獻(xiàn)，類型為病例回顧性研究及病例報(bào)道；(2)文獻(xiàn)提供了DILI的具體病例數(shù)、病例來(lái)源、病例年限、發(fā)表的雜志、發(fā)表年限等資料。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；(2)文獻(xiàn)信息提供不完整、不清晰或出現(xiàn)錯(cuò)誤的；(3)相同研究機(jī)構(gòu)在同一時(shí)間段的重復(fù)報(bào)道；(4)綜述、評(píng)論、會(huì)議記錄、新聞及文獻(xiàn)回顧性研究。

1.3 資料提取 所有納入文獻(xiàn)由2名人員獨(dú)立提取，所有提取的數(shù)據(jù)用 EXCEL 2013版記錄，不一致的再次閱讀文獻(xiàn)，確保信息的準(zhǔn)確性和一致性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 經(jīng)過篩選，最終納入文獻(xiàn)609篇，其中包括病例系列410篇，病例報(bào)告199篇，詳細(xì)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)分析 對(duì)納入的609篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，46%的文獻(xiàn)報(bào)道DILI的診斷是根據(jù)肝損傷之前有用藥史，結(jié)合肝功能異常的指標(biāo)和癥狀體征，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、EB病毒等常見的病因[12-13]。199篇病例報(bào)告中僅有8篇有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，191篇是根據(jù)用藥史結(jié)合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)作出的診斷，其中83篇文獻(xiàn)報(bào)道的病例根據(jù)用藥史結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查，僅僅排除了病毒性肝炎，并沒有排除其他常見的導(dǎo)致肝功能異常的病因[14-15]。

2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)使用情況 我國(guó)使用最多的是葉維法在《臨床肝膽病學(xué)》和姚光弼在《藥物性肝病》中所闡述的診斷標(biāo)準(zhǔn)，91篇文獻(xiàn)采用了該標(biāo)準(zhǔn)，占所有文獻(xiàn)的14.9%[16-18]。其次是Maria評(píng)分表，共有62篇，占所有文獻(xiàn)的10.1%[19]，但是Maria評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)推薦評(píng)分在6～9分時(shí)DILI可能性小，而<6分時(shí)可以排除DILI，而在我國(guó)對(duì)Maria評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的使用存在著很大的差異，診斷分值從0～14分，臨床診斷時(shí)<6分也診斷為DILI(表1)。39篇文獻(xiàn)采用了2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組在《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》中提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，占所有診斷標(biāo)準(zhǔn)的6.4%[20]；20篇文獻(xiàn)采用了Rucam評(píng)分表，占所有文獻(xiàn)的3.3%[21]；少數(shù)文獻(xiàn)中以Danan標(biāo)準(zhǔn)、DDW-Japan標(biāo)準(zhǔn)等為診斷依據(jù)[22](表2)。

表1 62篇文獻(xiàn)Maria診斷分值分布

表2 609篇文獻(xiàn)DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)分布

注：1)國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)1是指葉維法在《臨床肝膽病學(xué)》和姚光弼在《藥物性肝病》中所闡述的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)2比國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)1缺少“藥物敏感試驗(yàn)”的檢查[16]；3)Kaplovitzm標(biāo)準(zhǔn)是Neil Kaplovitzm在文獻(xiàn) 《Drug-Induced Liver Disorders Implications for Drug Development and Regulation》中提到的診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]

3 討論

1978年日本“肝和藥物”研究會(huì)首次提出了DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是這項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)過敏特異質(zhì)型DILI而定的，加上當(dāng)時(shí)丙型肝炎實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的不成熟，該診斷標(biāo)準(zhǔn)存在很大缺陷。1988年國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)組織相關(guān)專家制訂了DILI的第一個(gè)因果關(guān)系評(píng)分表，又稱為Danan方案[5]。由于該方案操作起來(lái)繁瑣，1993年Danan等[6]在國(guó)際共識(shí)會(huì)議上提出了改良Danan方案，即Rucam評(píng)分表，由于該方案具有可操作性和準(zhǔn)確性，一直沿用至今。1997年Maria等[7]提出了改良的量表，Maria評(píng)分量表在分值設(shè)置上有別于Rucam評(píng)分表，且加入了一些肝外臨床表現(xiàn)作為計(jì)分點(diǎn)[24]。Lucena等[25]在2001年對(duì)Maria評(píng)分表和Rucam方案進(jìn)行比較，結(jié)果表明Rucam方案對(duì)DILI有更強(qiáng)的辨識(shí)力，評(píng)價(jià)結(jié)果更接近專家意見和臨床診斷。2004年日本肝病學(xué)會(huì)在消化疾病周會(huì)議上提出DILI診斷的新標(biāo)準(zhǔn)[8]，在Rucam評(píng)分表上增加藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)，但是該項(xiàng)檢測(cè)的臨床意義仍然未獲得認(rèn)可。我國(guó)有研究[26]認(rèn)為藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)特異度達(dá)98.6%，但敏感度只有35.6%。2010年，美國(guó)的Rockey等[27]提出了結(jié)構(gòu)性專家觀點(diǎn)程序(SEOP)，由3位專家獨(dú)立完成，有分歧則擴(kuò)大專家組，但該方法診斷程序繁瑣，臨床難以推廣。

我國(guó)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是參考國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)制訂。使用最多的國(guó)內(nèi)通用標(biāo)準(zhǔn)是在1978年日本 “肝和藥物”研究會(huì)標(biāo)準(zhǔn)上增加了對(duì)病毒性肝炎的篩查并把有無(wú)肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積的病理改變納入其中[9-10,28]。2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組根據(jù)我國(guó)的實(shí)際情況，參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，制訂了《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》[11]，形成了國(guó)內(nèi)的新標(biāo)準(zhǔn)。

目前我國(guó)使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)15種之多，46%的DILI診斷根據(jù)用藥史結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查，缺乏客觀的考察指標(biāo)，診斷主觀性強(qiáng)，難以排除基礎(chǔ)疾病對(duì)肝功能的影響，很容易造成誤診[29]。國(guó)內(nèi)外專家都推薦因果關(guān)系定量診斷作為DILI的主要診斷手段[30]，在因果關(guān)系評(píng)估中，Rucam評(píng)分表是使用最普遍、被廣泛認(rèn)同的診斷量表[3]。而我國(guó)在進(jìn)行DILI的臨床診斷時(shí)極少采用因果關(guān)系評(píng)估法，僅10%和3.4%的文獻(xiàn)中報(bào)道的病例采用了Maria評(píng)分表和Rucam評(píng)分表。用藥后出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間在各診斷標(biāo)準(zhǔn)之間也存在著差異，我國(guó)常用診斷標(biāo)準(zhǔn)將肝損傷出現(xiàn)的時(shí)間定在用藥后1～4周，而2007中華醫(yī)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)定位5～90 d，而 Kaplovitzm 在文獻(xiàn)中認(rèn)為DILI的潛伏期在1周～1年，Maria和Rucam評(píng)分表則根據(jù)用藥與癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系給予不同的分值，更具靈活性。近年來(lái)，關(guān)于DILI的病例報(bào)告越來(lái)越多，從我國(guó)目前使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀來(lái)看，仍缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑\斷思維，很容易出現(xiàn)誤診、漏診的情況。

DILI的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，除了固有性肝毒性，還有特異性肝毒性，而且肝損傷的病理變化多樣，幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇[1]，加上缺乏特異性的檢測(cè)指標(biāo)，臨床表現(xiàn)缺乏典型性，使得DILI的診斷難度大，難以進(jìn)行明確診斷。針對(duì)DILI診斷的實(shí)際情況，國(guó)際上專家推薦用因果關(guān)系評(píng)估來(lái)診斷DILI，且實(shí)踐證明Rucam評(píng)分表不受年齡、性別、種族影響準(zhǔn)確性，可重復(fù)性較好，臨床上進(jìn)行DILI診斷時(shí)首選Rucam評(píng)分表[3]。但是Rucam評(píng)分表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的界定較模糊，臨床診斷結(jié)果與評(píng)分者有關(guān)聯(lián)性。有研究[31-32]表明，即使同一專家在診斷DILI的前后5個(gè)月的2次打分中，其可靠程度也僅為54%，因此在診斷DILI時(shí)，Rucam評(píng)分表也存在缺陷。2010年美國(guó)專家提出的SEOP專家評(píng)分雖然程序繁瑣，但是我國(guó)的2015年版《藥物性肝損傷指南》[1]推薦其作為臨床研究及疑似病例的進(jìn)一步評(píng)估工具，因此臨床上對(duì)于Rucam評(píng)分表存在爭(zhēng)議的病例建議再次進(jìn)行SEOP評(píng)分，加強(qiáng)DILI診斷的準(zhǔn)確性，盡量避免誤診。

在過去10年間，與中草藥有關(guān)肝損傷(herbinduced liver injury,HILI)事件的年文獻(xiàn)報(bào)道量增加約5倍[33]。中藥是一種動(dòng)植物藥材，從生產(chǎn)地到藥品的炮制及配伍、劑量的使用都會(huì)影響藥效，加之患者之間存在個(gè)體差異以及中藥是否按照中醫(yī)理論辨證合理用藥、中西藥聯(lián)用、西藥摻雜等問題，導(dǎo)致臨床上HILI的診斷較DILI更復(fù)雜，臨床上的誤診率達(dá)48.5%[34]，因此對(duì)DILI的診斷更需慎重。本研究中83篇僅排除病毒性肝炎的DILI診斷，其中87%都是中草藥相關(guān)的病例報(bào)告，因此在我國(guó)對(duì)HILI的診斷仍然缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑\斷思路，導(dǎo)致HILI存在一定程度上的誤診。我國(guó)發(fā)布的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[35]建議在DILI診斷流程的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)中草藥應(yīng)用史的詳細(xì)調(diào)查，將中西藥聯(lián)合應(yīng)用情況的甄別、可疑導(dǎo)致肝損傷中草藥的生藥學(xué)溯源鑒定和質(zhì)量檢測(cè)、有害物質(zhì)污染的檢測(cè)、中草藥體內(nèi)特征代謝物和生物標(biāo)志物的分析等納入HILI診斷中，以提高HILI診斷的準(zhǔn)確性。

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引證本文：ZHANG D, ZHANG T, WU YN, et al. A systematic analysis of the application of diagnostic criteria for drug-induced liver injury in China based on the literature[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 919-923. (in Chinese) 張冬， 張濤， 伍玉南， 等. 基于文獻(xiàn)分析我國(guó)藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)的使用情況[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 919-923.

(本文編輯：王亞南)

A systematic analysis of the application of diagnostic criteria for drug-induced liver injury in China based on the literature

ZHANGDong,ZHANGTao,WUYunan,etal.

(GraduateSchool,HunanUniversityofChineseMedicine,Changsha410208,China)

Objective To investigate the application of diagnostic criteria for drug-induced liver injury in China. Methods CNKI, VIP, and Wanfang Data were searched for articles published from 1990 to 2015, and the diagnostic criteria in the articles were recorded to investigate the current application of diagnostic criteria for drug-induced liver injury. Results A total of 609 articles were included, with 410 articles of case studies and 199 case reports. A total of 15 types of diagnostic criteria were used in China, and only 13.4% of these articles used the causality assessment method recommended by the international community. In 46% of the cases reported in the articles, a diagnosis was made based on clinical symptoms and exclusion of common causes of liver injury. Conclusion There are many diagnostic criteria for drug-induced liver injury in China, and the diagnosis is subjective and lacks rigor.

drug induced liver injury； diagnosis； reference standards

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.026

2016-12-14；

2017-01-10。

國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)第二批科研專項(xiàng)課題(2015F01)

張冬(1990-)，女，主要從事中醫(yī)藥防治肝病研究。

孫克偉，電子信箱：keweisun550@163.com。

R575

A

1001-5256(2017)05-0919-05